发生静脉血栓栓塞性疾病VTE后，怎样

静脉血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展并已经上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物。华法林在临床上的应用积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。但是，华法林在中国的使用率非常低，导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如。如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值(INR)异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。一、华法林的抗凝作用华法林是一种双香豆素衍生物，主要是因为与维生素K结构相似而产生抗凝作用。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血。华法林的抗凝作用能被维生素K拮抗。二、华法林的药物动力学及药代学华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90min后血药浓度达峰值，半衰期36～42h。药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶均可明显增强华法林对凝血酶原时间(PT)的作用。而西咪替丁和奥美拉唑仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮可以增强华法林的的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄人，发生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者，应避免与非甾体消炎药同时服用。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险。可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。三、华法林的剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量--效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。PT反映凝血酶原、因子Ⅶ、因子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，即主要反映半衰期为6h的凝血因子Ⅶ的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和网子Ⅱ的减少。华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数(LocalISI)校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。1抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR2．0～3．0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2．0的抗凝治疗。2初始剂量：随华法林剂量不同口服2～7d后出现抗凝作用。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量，建议中国人的初始剂量为1～3mg(国内华法林主要的剂型为2．5mg和3mg)，可在2～4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。3剂量调整：治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％一20％，调整剂量后注意加强监测。如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0．5，可不必调整剂量，酌情复查INR(可数天或1～2周)。4监测频率：治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。住院患者口服华法林2～3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次INR。5INR异常和(或)出血时的处理：INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K15～10mg。当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞时，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：(1)找出并治疗出血的原因；(2)是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因(如积极的抗溃疡治疗)，或者在合适的患者改用抗血小板药物。6不良反应：(1)出血抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而异。服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝药物治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需加强监测。服用华法林的患者，应该定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。(2)非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。

INR异常升高或出血情况

需采取的措施

INR3．0～4．5(无出血并发症)

适当降低华法林剂量(5％～20％)或停服1次，1—2d后复查INR。当INR恢复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素

INR4．5～10．0(无出血并发症)

停用华法林，肌内注射维生素K1(1．0～2．5mg)，6～12h后复查INR。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗

INR≥10．0(无出血并发症)

停用华法林，肌内注射维生素K1(5mg)，6～12h后复查INR。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa

严重出血(无论INR水平如何)

停用华法林，肌内注射维生素K1(5mg)，输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa，随时监测INR。病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性

注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1，可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应。

在预防和治疗VTE的临床应用静脉血栓栓塞性疾病（VTE）一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华法林抗凝应该至少延长到损伤1周后。静脉血栓栓塞性疾病（VTE）患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2d以上。长期治疗的时间取决于出血危险和VTE复发的风险。通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果VTE的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期(每年)再评估血栓和出血危险。如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成、恶性肿瘤合并血栓或具有易栓倾向的患者(如因子VLeiden基因型为纯合子)、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3及蛋白C或蛋白S缺乏。所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)患者，应华法林终生治疗。华法林的未来美国数据显示，华法林位列因治疗导致急诊住院的10大药物之首。由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而严重出血性并发症(特别是颅内出血)的风险低于华法林。新型口服抗凝药物无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验，例如，老年人和肾功能不全患者的剂量，与抗血小板药物的联合使用等等。此外，尚无针对新型口服抗凝药的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况做出处理(如催吐、洗胃、输注凝血因子等)。在我国华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。

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