癌症患者血栓栓塞性并发症治疗
2016-12-19 来源：本站原创 浏览次数：次癌症患者血栓栓塞性并发症治疗
医院：曲乐丰、徐良
摘要：
早在年前，临床上恶性肿瘤及血栓形成之间的关系就已经被人们所认识[1]。然而，由于肿瘤患者个体的异质性和复杂性，真正因恶性肿瘤所致血栓相关并发症的发生率仍然不得而知。
大多数与癌症相关的血栓栓塞事件最初发生于静脉，但是以动脉血栓栓塞为始发症状也有过报道[2-4]。虽然某些特殊的恶性肿瘤的血栓形成可能与凝血机制激活有关[2-4]。然而，已有的研究表明凝血激活标记物和临床癌症患者血栓形成之间的相关性差，这在某种程度上解释了针对癌症患者的治疗措施，如手术，化疗等可能会产生额外的血栓风险。
由于在癌症诊断、临床分期、患者的年龄、种族、遗传及治疗的变化这些方面的差异，临床所报道的血栓形成发病率从1％到10％不等[4,5]。
基于此，目前有大量的研究探索癌症患者抗血栓治疗的方案。本文的目的是总结目前与癌症有关的血栓栓塞并发症的治疗措施。
正文：
癌症患者的静脉和动脉血栓形成并发症的治疗仍然是临床上一项艰巨的任务。恶性肿瘤患者的治疗需要长期的治疗，并进行频繁而有针对性的调整。原发的癌症病灶往往需要侵袭性外科手术切除，这些操作导致感染风险增加，并可能引起血小板减少导致出血风险增加。治疗相关或癌症相关的神经性厌食、频繁的镇痛治疗、抗肿瘤药物的使用以及疼痛应激都有可能影响维生素K拮抗剂的代谢，从而使口服抗凝剂治疗更加复杂化。
临床上遇到的问题还有癌症患者对抗凝剂的抵抗以及进展期癌症患者的抗凝治疗方案如何调整等，当考虑到提高肿瘤患者生存质量和延长中晚期肿瘤患者的生存时间时，上述问题尤为重要。因此，血栓栓塞并发症的治疗必须在治疗整体目标的基础上更加个体化。
初始的抗凝治疗
不论是否针对癌症患者，肝素仍然是静脉血栓形成药物治疗的首选。当前普遍认为，患者可以通过静脉应用普通肝素（UF）或皮下注射低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）来治疗静脉血栓。
已有的临床试验结果表明，皮下注射低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）与静脉注射普通肝素相比具有同等的疗效及安全性，并且前者无需进行实验室监测[6]。
在这些试验中癌症患者静脉血栓治疗的亚组分析结果进一步证实了低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）的安全性及有效性[6]。
更高的生物利用度，更长的药物半衰期以及可通过皮下注射这一途径给药的优势，使得低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）成为门诊治疗静脉血栓患者的理想药物[7,8]。无慢性DIC的癌症患者，还应该长期应用口服的维生素K拮抗剂来预防血栓形成，相应的药物管理措施与无癌症患者并无二致。
选择普通肝素还是低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）作为治疗静脉血栓形成的初始药物一般依赖于癌症患者临床所伴发的血栓性事件。
每种肝素制剂的优点和缺点决定了其适合于相应特定的临床背景。对于发生大出血或者需要接受侵袭性手术操作的患者，静脉应用半衰期短普通肝素可以尽快的纠正体内的高凝状态。
因此，对于不稳定的、病情复杂的住院患者可以首选普通肝素。而低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）相应的药物特性是使之成为门诊患者或病情稳定患者的首选治疗药物。
然而，临床医生应注意的是，并非所有的低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）制剂都可以采用每天注射一次的方式，应当通过设计严谨的随机临床试验来决定不同低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）制剂有效治疗静脉血栓形成的剂量[6-8]。
针对有活动性出血或是高危患者可考虑放置下腔静脉（IVC）滤器，以防止新的或复发性肺动脉栓塞。但是，已有的试验结果明确表明放置了下腔静脉过滤器而不接受相应药物抗凝治疗的患者仍然是下肢深静脉血栓复发的高风险人群，并仍可能发生新的肺动脉栓塞[9-11]。
因此，只有对活动性出血或出血的危险性非常高的患者可以使用放置滤器而不采用药物抗凝治疗。一旦活动性出血停止或出血风险降低，这部分已经放置了下腔静脉滤器的患者就应该开始接受抗凝治疗。应当指出，下腔静脉滤器的使用并结合当前的药物抗凝治疗显著降低了复发深静脉血栓患者肺动脉栓塞的发生率[11]。
静脉血栓栓塞长期的二级预防措施
对于静脉血栓患者而言，华法林是标准的长期口服抗凝治疗药物。华法林治疗剂量需要根据定期的实验室监测来调整以维持药物剂量在有效的治疗范围内，既可以防止血栓复发又能防止过度抗凝治疗导致的出血等并发症。
癌症患者的病情复杂性导致华法林治疗难以管理。一些临床研究发现，接受华法林治疗的癌症患者面临更大的出血风险[12-15]，而其他的研究发现接受华法林治疗的癌症和非癌症患者，短期内其出血风险并没有区别[16,17]。
不过所有的研究都表明，癌症患者可能需要更密切的实验室监测，防止出血等并发症的发生。
无论是回顾性还是前瞻性的随机临床试验均报道，癌症患者血栓复发的风险更大[13-15,18-20]。由于这些研究并非因单一评估癌症患者抗血栓治疗效果而设计，因此，上述研究在入组患者的肿瘤类型、临床上血栓发生的情况、抗凝治疗的持续时间和强度以及随访的持续时间等方面有很大差别。
此外，根据这些研究得出的结论，血栓复发发生率很不一致。接受抗凝治疗的癌症患者是否达到了国际标准化比值（INR）的治疗窗，和停止抗凝治疗后血栓复发发生率在不同研究之间差异很大。
但所有研究似乎都表明，接受抗凝治疗但INR低于标准治疗窗的患者的血栓复发率更高。各研究中接受抗凝治疗并达到INR治疗窗的癌症患者其血栓复发率很少一致。
综合考虑，不伴慢性DIC的癌症患者目前仍推荐应用华法令抗凝治疗，并建议接受更加密切的实验室监测，使其INR维持于于2-3这一治疗窗[20,21]。
抗凝治疗的疗程应当根据癌症患者具体的临床情况进行个体化的调整。对于原发肿瘤已切除，没有任何临床证据证实有肿瘤残留的患者以及没有后续治疗的癌症患者，初始的抗凝治疗应至少持续6个月。
而对于有肿瘤残留的患者以及正在接受抗癌治疗的患者应继续无限期地使用抗凝血剂。然而，应当指出，接受口服抗凝剂治疗的癌症患者每年至少有2-3％的严重出血的风险[22]。
针对伴有血栓栓塞事件复发和INR值低于治疗窗的患者，应再次应用肝素和华法林治疗，而在接受抗凝治疗并且INR位于治疗窗内的血栓栓塞复发患者则有各种不同的建议。
一些研究者认为应当加强华法林抗凝治疗使之INR达到较高的值（3-3.5）。然而，大多数临床经验支持严密监测下应用普通肝素或皮下注射低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）来治疗。
新近完成的针对癌症相关深静脉血栓形成初始治疗而设计的CLOT试验结果更进一步支持了低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）在癌症相关性深静脉血栓形成的疗效[23]。
在这项研究中，患者接受持续6个月的每日注射一次达肝素钠治疗，与严密监测下应用华法林治疗相比，其深静脉血栓复发的发生率降低了50％。
中心静脉导管血栓形成的治疗
导管腔血栓性堵塞目前常规使用链激酶、尿激酶或组织型纤溶酶原激活物（t-PA）等溶栓药物进行治疗。纤维蛋白溶解剂可以连续输注或间歇冲洗。目前并没有随机试验或比较研究支持优先使用某一种纤溶药物。
如果出现涉及锁骨下静脉、颈静脉乃至上腔静脉等广泛症状性血栓栓塞的情况，需要立即应用肝素抗凝治疗和延长华法林治疗疗程进行二级预防[20,24]。
针对出现严重而广泛的症状性静脉栓塞或多发肺动脉栓塞的患者，可以采用注射t-PA或其他纤维蛋白溶解剂进行治疗。但是溶栓治疗必须在使用肝素和华法林治疗之后进行。
然而，全身性降纤治疗大出血的风险更大，不能应用于伴有中枢神经系统转移、近期有大手术史、未切除的胃肠道肿瘤、胃肠道出血史或高血压控制不佳的患者。
在病人完全过渡到华法林前，应当继续使用普通肝素或低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）治疗至少5天。在应用中心静脉导管时导管要维持华法林的治疗，至导管被移除3月后方可终止使用华法林。
动脉血栓形成和慢性DIC患者的治疗
对具有动脉血栓事件病史的患者应仔细筛选出并发血栓性心脏瓣膜赘生物（NBTE）和具有慢性DIC的实验室检验依据的患者。如无证据表明癌症患者伴发NBTE或慢性DIC，那么在他们接受抗癌治疗的同时，可以继续应用肝素和华法林抗凝治疗。而对终止抗癌治疗的患者，可采用抗血小板药物治疗，其方案类似于非癌症患者脑卒中和心肌梗死的二级预防的推荐方案。
而对伴有NBTE和DIC的癌症患者则应该采用普通肝素或低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）进行治疗。在此类患者中，华法林已被证明是无效的而且难以管理[25,26]。肝素治疗的剂量因根据抗活化的X因子水平进行调节，使之达到0.5-0.8U/mL的水平。
一旦首发的血栓性事件得到控制，在门诊此类患者可采用皮下注射低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素），一天一到两次来继续抗凝治疗。抗血栓治疗的效果可以通过检测凝血功能、PT、APTT、纤维蛋白原、血浆D-二聚体含量及血小板计数来反映。
在一些患者中，由于血浆中的抗凝血酶III获得性缺乏可能使得单独使用肝素难以遏止血栓进展。这些患者在给予肝素抗凝治疗之外，还可以使用抗凝血酶浓缩物或用使用直接凝血酶抑制剂，如重组水蛭素（来匹卢定）或阿加曲班。
癌症患者血栓事件的预防
在癌症患者中，首先要注意预防静脉血栓形成。目前针对癌症患者抗血栓形成的预防临床已经有两种情况下被证明是有效。
首先是手术前预防，其次是导管相关性血栓形成的预防[27-30]。根据原发恶性肿瘤的类型和相应的手术操作，癌症患者围手术期血栓形成风险在20％到60％。
一项研究表明，癌症患者手术相关性血栓并发症总体风险是非癌症患者的2倍[5]。因此，大多数的随机临床研究表明癌症患者围手术期使用普通肝素和低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）可以使血栓栓塞的风险降低80％以上，这一结论并不让人意外。
随机临床试验的结论还表明，无论是低剂量的华法林或低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）抗凝都可以安全和有效地预防中心静脉导管相关性血栓形成[29,30]。
通过静脉造影证实，低剂量的华法林（1毫克/天）可以有效地使导管相关性血栓形成这一并发症发生率下降70％，并且不增加出血风险。但在同一研究中，其中有4例患者因PT过度延长而需要维生素K来纠正。类似的结论也在其他研究中报告过。
另一项随机临床试验结果显示，每天皮下注射小剂量低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）（u达肝素钠）能显著减少导管相关性血栓形成的发生率[30]。
不过这项研究被提前终止，因为血栓事件发生率在接受预防治疗和常规中心静脉导管护理的患者之间有显著差异（6％和62％）。
迄今为止，尚无研究来比较低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）和华法林对导管相关性血栓形成的预防作用。因此，除非被证明效果优于华法林，否则昂贵的费用将导致低分子量肝素（依诺肝素、达肝素、那屈肝素）无法常规用于预防导管性血栓形成。
由于恶性肿瘤本身或相应的治疗而导致癌症患者具有血栓形成的较高风险，据此在癌症患者中常规使用抗血栓治疗来这一做法目前仍存在争议。一项囊括了例Ⅳ期乳腺癌患者的双盲随机对照临床试验表明，采用低剂量的华法林来预防治疗使INR保持于1.3-1.9较安慰剂组其血栓形成的相对危险减少85％，其中安慰剂组有7例发生血栓性事件而治疗组只有1例[31]。华法林治疗组出血并发症并没有统计学上的增加。
尽管抗血栓形成的效果很明显，仍不能确定这一措施在乳腺癌患者整体管理中是否真正具有成本效益。此外，这种做法是否可以应用到其他高风险的恶性肿瘤患者也不确定。
结论:癌症患者由于其血栓栓塞事件发生率的增加从而导致了恶性肿瘤并发症及死亡率的升高。提高对这一并发症的重视也许能确实提高癌症患者的生存质量，延长其生存时间。围手术期以及置入有中心静脉导管的癌症患者，对其进行血栓的预防治疗具有潜在的健康意义。
尽管在这类患者中深静脉血栓的最佳治疗方案尚无一致结论，传统的抗凝治疗仍然行之有效。常规在癌症患者中应用预防性抗凝治疗可能总体上能降低患者的死亡率。目前仍有大量正在进行的前瞻性研究来探究长期抗凝治疗与肿瘤患者死亡率之间的关系。
由于肿瘤本身与凝血机制之间的相互关系越来越清楚，毫无疑问可以预见会有更加有效和特异性的治疗方案可以既延缓肿瘤的进展同时降低其血栓事件发生的风险。
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