肠道菌群氧化三甲胺与动脉粥样硬化性血栓

2020-7-20 来源:本站原创 浏览次数:

北京治疗白癜风去哪个医院最好 http://m.39.net/pf/a_4789140.html

肠道菌群、氧化三甲胺与动脉粥样硬化性血栓性疾病研究进展

作者:张策王继征袁晋青宋雷

文章来源:中华心血管病杂志,,46(11)

动脉粥样硬化性血栓性疾病是一类慢性动脉疾病的统称,主要包括缺血性心脏病、缺血性卒中和外周动脉疾病。其中,心肌梗死和卒中是我国心血管死亡的首要原因,下肢动脉和颈动脉粥样硬化性疾病也是中老年人常见的疾病,显著增加死亡风险。动脉粥样硬化性血栓性病变的发生涉及多种机制,其中共同的疾病过程是在动脉粥样硬化性斑块的基础上,血小板激活、聚集并形成血栓。

肠道内包含至少万亿个细菌,远超过人体的全部细胞数量总和。这些肠道菌群对维持人体正常的生理功能具有重要作用,参与抵御外来微生物、食物消化吸收和免疫调节等生物学过程。随着高通量测序技术和生物信息学的发展,我们已经能够通过检测粪便样本的宏基因组深入剖析肠道菌群的组成和功能。研究已经发现,肠道菌群与心血管疾病和代谢性疾病的发生发展密切相关。

我们最大的环境暴露是来自于食物。食物中包含的卵磷脂、胆碱和肉碱等营养物质,经过肠道菌群的代谢产生三甲胺(trimethylamine,TMA),TMA再经肠道吸收入血,最后在肝脏经黄素单氧化酶转化为氧化三甲胺(trimethylamineN-oxide,TMAO)。TMAO作为一种小分子化合物,与多种心血管疾病的发生发展关系密切,包括动脉粥样硬化、心力衰竭和高血压等。近期研究发现,TMAO还与血小板高反应性和血栓形成相关。本文将就此展开论述,阐述肠道菌群、TMAO与动脉粥样硬化性血栓性疾病之间的联系。

一、肠道菌群、TMAO与动脉粥样硬化性血栓性疾病发生风险

早期一项研究对比发生了心肌梗死、卒中或死亡的患者与未发生上述事件患者的代谢组学分析结果,发现胆碱、TMAO两种代谢产物与动脉粥样硬化性血栓性疾病的发生显著相关。动物实验也证实了这种相关性:在小鼠饲料中添加胆碱或TMAO,均有促动脉粥样硬化的作用,而在无菌小鼠或应用抗生素抑制肠道菌群的小鼠饲料中添加胆碱则未观察到促动脉粥样硬化的作用,提示肠道菌群在其中可能发挥重要作用。

随后,Tang等发现进食富含卵磷脂的食物后,受试者血浆和尿中TMAO水平出现时间依赖性增高;然而在服用抗生素1周后,再次进食富含卵磷脂的食物,TMAO则无显著增高;停用抗生素至少1个月后进食卵磷脂,TMAO重新升高,说明在人体中TMAO的产生也同样依赖于肠道菌群。在例接受冠状动脉造影的患者中,该团队还发现高血浆TMAO水平显著增加主要不良心血管事件(MACE)发生风险。Koeth等发现L-肉碱是TMAO的另一来源,在例参与心脏检查的患者中发现血浆L-肉碱水平同样能够预测MACE,但仅限于TMAO同时增高的情况,说明L-肉碱可能也是通过升高血浆TMAO水平,增加不良心血管事件的发生风险。额外给予L-肉碱能够改变小鼠肠道菌群组成,升高TMAO水平,促进动脉粥样硬化的发生发展,但当肠道菌群受到抑制时这些改变就不再出现。

以上几项研究提示,TMAO的产生有赖于肠道菌群,并且高水平的TMAO显著增加动脉粥样硬化性血栓性疾病的发生风险。

二、机制探索

动脉粥样硬化性血栓性疾病的发生主要涉及2个疾病过程:一是动脉粥样硬化斑块形成,二是血栓形成。在动脉粥样硬化病变的基础上更容易形成血栓,血小板和/或凝血系统功能亢进也会增加血栓形成风险。

1.肠道菌群、TMAO与动脉粥样硬化:

近期多个研究已证实TMAO具有促动脉粥样硬化作用。其中可能的机制包括:

(1)TMAO能够上调参与动脉粥样硬化过程的巨噬细胞表面的清道夫受体的表达水平,并可促进巨噬细胞吞噬脂质形成泡沫细胞,动脉粥样硬化小鼠喂食胆碱或TMAO后,动脉壁和腹腔中泡沫细胞形成增加;

(2)TMAO能抑制胆固醇的逆向转运,小鼠喂食TMAO前体物质可显著减少胆固醇逆向转运,且该过程依赖于肠道菌群;

(3)TMAO能够降低胆汁酸合成关键酶,以及多个胆汁酸排泄相关转运体的表达水平,动物实验发现喂食TMAO小鼠的胆汁酸池的确明显减小,提示TMAO能够抑制胆汁酸的合成和排泄过程,进而减少胆固醇通过胆汁酸途径的清除;

(4)TMAO能够激活多个炎症相关信号通路,促进单核细胞黏附至内皮细胞,进而促进炎症反应。

2.肠道菌群、TMAO与血小板高反应性:

Zhu等通过体外血小板凝集试验发现TMAO能够直接提高血小板对多种激活剂的反应性,并在小鼠颈动脉FeCl3损伤模型中证实了胆碱-TMAO-血栓形成之间的关系;通过无菌或抗生素抑制肠道菌群小鼠喂食胆碱或TMAO证实了肠道菌群在胆碱-TMAO转化中的作用,并通过16SrRNA基因测序和宏基因组分析明确了特定种群及其可能的作用,发现8种菌群同时与血浆TMAO水平和血栓形成相关;进一步通过盲肠菌群移植实验证实肠道菌群导致血栓形成的表型具有可移植特性。

在后续一项人群研究中,受试者在口服胆碱补充物后,血浆TMAO水平和血小板反应性均较前显著增高,且血浆TMAO水平与血小板反应性呈正相关。该小规模人群试验在人体中也证实了高血浆TMAO水平能够导致血小板高反应性。

在机制方面,Zhu等发现喂食胆碱小鼠的洗涤血小板本身并无高反应性,而是血浆中的TMAO导致了血小板高反应性,并通过TMAO刺激离体血小板,Ca2+染色确定了TMAO介导胞内Ca2+激活物依赖性释放;然后进一步明确了TMAO通过1,4,5-三磷酸肌醇通路诱导Ca2+释放,进而导致血小板高反应性,增加血栓形成风险。

三、TMAO和肠道菌群作为心血管疾病的诊断和预后标志物

早期的2项研究发现高血浆TMAO水平能够增加血栓形成事件(心肌梗死和卒中)发生风险。后续研究发现,TMAO可作为多种心血管疾病的诊断和预后标志物,包括冠心病、外周动脉疾病和急慢性心力衰竭等。

Senthong等发现血浆TMAO水平与SYNTAX积分和SYNTAX积分Ⅱ显著相关,提示血浆TMAO水平增高可能加重冠心病患者动脉粥样硬化斑块负荷;血浆TMAO水平升高还可能增加斑块的不稳定性,提示高血浆TMAO水平可能提示动脉粥样硬化病变的发生和进展。Senthong等研究发现血浆TMAO水平与稳定性冠心病患者远期死亡风险明确相关;Li等发现对急性胸痛患者,高血浆TMAO水平是30dMACE及7年死亡的独立预测因素;血浆TMAO水平还能独立预测急性心肌梗死患者2年死亡/再梗发生风险,提高GRACE评分的预测能力。

对外周动脉疾病患者,血浆TMAO水平与颈动脉内中膜厚度显著相关,血浆TMAO水平升高可显著增加5年病死率。

对慢性心力衰竭患者,尤其是慢性缺血性心力衰竭患者,血浆TMAO水平明显高于健康人群,高血浆TMAO水平也是远期死亡或心脏移植的独立预测因素。对急性心力衰竭患者,血浆TMAO升高显著增加1年死亡/心力衰竭再入院风险,联合TMAO和N末端B型利纳肽原(NT-proBNP)能改善患者危险分层。

尽管在个体间存在差异,但肠道的核心菌属组成在个体内非常稳定,提示其可能作为一些疾病的潜在的生物标志物。基于肠道菌群构建的疾病分类模型诊断动脉粥样硬化性心血管疾病的受试者工作曲线下面积达到了0.86,说明肠道菌群有潜力用于该病的诊断。

(未完待续)

参考文献

转载请注明:
http://www.iqspm.com/ynyyf/9279.html
  • 上一篇文章:

  • 下一篇文章: 没有了
    • 没有热点文章
    • 没有推荐文章
    网站首页 版权信息 发布优势 合作伙伴 隐私保护 服务条款 网站地图 网站简介
    医院地址: 健康热线:
    温馨提示:本站信息不能作为诊断和医疗依据
    版权所有 2014-2024
    今天是: