新冠肺炎诊疗我之见系列11

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新冠肺炎危重型之百团大战

一、使用多种抗生素的问题

有患者病情危重[1]，使用了多种抗生素（莫西沙星、头孢他啶、美罗培南：美平、替加环素、多粘菌素、头孢哌酮舒巴坦钠：舒普深、伏立康唑、哌拉西林舒巴坦钠、醋酸卡泊芬净、去甲万古霉素、达托霉素、万古霉素），对于严重感染，可以重锤猛击，逐渐降阶梯治疗，这好比车轮大战，在战胜感染的时候，务必警惕抗生素相关危害。有患者存在病毒性肺炎、细菌感染、真菌感染，或许也存在血流感染、呼吸机相关性肺炎、ECMO所致管路感染等多种难治性感染。在ICU内，危重病人是使用抗菌药物最多的群体，他们因未经治疗或治疗不足的感染而受到损害的风险最大。抗菌药物覆盖的充分性可能比开始使用的时间更为关键。不适当的抗菌治疗与相关危害增加相关。与单药治疗相比，经验性地同时使用几种抗菌素与死亡率风险增加相关。越来越多的研究证据表明抗生素疗程过长的危害。这已经促使人们呼吁放弃“抗菌疗程”的概念，转而采用更加个性化的方法来延长抗生素使用时间。在真实世界里，抗生素持续使用时间较短与死亡率增加无关。在许多情况下，抗菌疗程的持续时间可以安全地缩短和减少，从而将不良反应的风险降到最低。抗生素最大的问题是杀灭了体内绝大部分细菌，包括益生菌，中医认为肺与大肠相表里，肠道微生态调节剂的应用从理论上讲是可以增强抗生素的效果，在重塑肠道微生态的同时，改善人体菌群失调的问题，但在临床上，补充了肠道微生态调节剂，并没有看到明显的效果，这与益生菌需要素食、纤维素胃肠道才能更好地吸收益生菌，但是危重症患者往往缺乏这些，现行传统的营养学跟素食营养学（美国康奈尔大学终身教授T·柯林·坎贝尔博士蔬食营养学的核心创始人，被誉为营养学界的爱因斯坦，营养学先驱克里夫.麦凯（CliveMcCay）的关门弟子）有明显的差别，究竟谁优谁劣?希望在未来的素食营养推广中，患者能从中获益。

危重新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease，COVID-19）患者除了病毒感染以外，往往合并有细菌感染，有革兰阴性菌也有革兰阳性菌，混合细菌感染的不少。美罗培南和万古霉素是临床常用的治疗药物，万古霉素使用时我们会根据患者年龄以及肾功能情况予以调整剂量，正常情况下万古霉素首日使用时要用负荷剂量，之后给予常规剂量使用，并监测患者肾功能，使用4~5天后测定万古霉素的血药谷浓度，根据血药浓度再调整万古霉素的使用剂量。

抗生素相关危害的可能机制。药物毒性：抗生素与公认的有害副作用有关，包括肝毒性、肾毒性和细胞水肿。这些毒性的多种病理生理机制尚不完全清楚。线粒体与细菌的共同系统发育起源表明，抗生素可能直接影响线粒体功能，并可能导致线粒体功能障碍和相关器官衰竭。线粒体功能障碍与器官功能障碍：线粒体功能障碍与脓毒症器官功能障碍的病理生理有关，但其机制尚不清楚。抗菌药物暴露会导致哺乳动物细胞的线粒体功能障碍、活性氧（ROS）过多产生、ATP减少和氧化损伤。脓毒症患者也有类似的变化。许多脓毒症患者会出现免疫瘫痪，导致继发感染的风险增加。线粒体是调节免疫功能的重要组成部分，白细胞能量代谢缺陷与脓毒症患者免疫瘫痪出现有关。药物不良反应：抗生素危害的常见表现是它们能引起的各种形式的药物不良反应。这些反应可大致分为“剂量依赖性”或可预测反应，以及“免疫性”或特异性反应。

抗生素的耐药性。特别是多重耐药（MDR）感染。重症监护中常见的MDR细菌与危重病人使用抗菌药物有关。例如革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE），其流行率似乎相对稳定。相反，耐多药革兰阴性菌（如耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类/超广谱β-内酰胺酶（ESBL）产肠杆菌）的比率似乎在上升。呼吸道感染和呼吸机相关肺炎(VAP)是医院获得性感染的主要原因。机制：微生物群的破坏。人体菌群的改变和失调。尽管肠道微生物群存在个体差异，但脓毒症和非脓毒症危重患者的细菌多样性显著降低。延长ICU住院时间也与肠道微生物多样性低和MDR有机体的存在有关。虽然危重病的过程本身会导致肠道微生物群的破坏，但在重症监护病房中频繁使用抗菌药物会进一步对肠道微生物群的多样性产生不利影响。利用肠道微生物群检测来监测和指导抗菌药物的选择具有临床前景。

总之，减少危重病管理中的抗菌药物使用，可能对患者个体产生直接的有利影响而降低死亡率。抗菌药物可能导致不良预后的原因多种多样，从直接药物毒性到生物合成障碍、免疫细胞功能障碍到特异性药物反应。解决这些问题需要制定多方面的策略。然而，在处理与抗菌药物相关的危害的第一步是应承认这一观点。我们需要建立一种认识，即抗菌药物管理不仅应是试图限制微生物耐药性的发展，并进行研究和质量改进，了解和减轻这些重要药物的严重不良反应同样重要。[2]

二、ECMO使用获益的问题

有患者ECMO应用时间已超过20天，肝肾功能等脏器功能尚可，目前存在以下问题：首先，肺部ARDS可逆不可逆，患者现气管插管呼吸机辅助通气，同时应用ECMO，且除肺外各脏器功能尚可，为肺部恢复争取了时机，但患者ECMO已超过2周，肺部情况仍需要在大剂量镇痛镇静及肌松支持下维持氧合，间断出现呼吸频率过快情况，结合以上考虑肺部病变存在不可逆情况，现有支持治疗为维持阶段；其次，感染是客观存在的，根据感染病原学排位情况下经验性应用抗生素，再继续反复送培养，明确病原菌；再次，膜性肾病，患者长期使用激素，目前治疗上尽量减少激素用量。

ECMO治疗费用昂贵，我国医保绝大部分地区不予报销，其获益度如何？无效撤机的标准是什么？当ECMO支持的收益/风险比为负时，需持续评估，之后转至传统治疗，此时不应考虑ECMO建立的时间长短。在资源有限的情况下，医院及地区具体情况决定。一般来说，ECMO支持21天后，肺功能或心功能并未恢复，可认为支持无效，转至传统治疗。哪类患者应被排除？常规禁忌证：终末期疾病，严重中枢神经系统损伤，拒绝心肺复苏（DNR），拒绝治疗。根据资源，医院及地区具体情况，确定COVID-19患者的禁忌症。合并症严重。资源受限时，可排除高龄患者，因为预后较差。有创机械通气超过7天。肾衰竭并不是排除标准。对高龄、合并多种疾病及多器官功能衰竭的患者建立ECMO。

ECMO设备本身的价格并不昂贵。传统床旁使用的ECMO售价大概~多万，移动设备会更贵一点。真正昂贵的，是ECMO的专用耗材。ECMO的一个耗材套装包括离心泵头、管道和膜肺等等，所谓的“开机成本”主要就是指这一套东西。ECMO所用的这套耗材，为避免血液在体外运行的过程中产生血栓或发生血浆渗漏，对材料的要求极高，需要使用生物相容性涂层技术。国内目前没有厂商可以生产这些耗材，全部依赖进口，所以价格会贵很多。

最核心的耗材是膜肺，其内部布满中空微孔纤维膜丝，由于压强差的存在，血液流过膜丝时，其中的二氧化碳会与氧气发生置换，从而代替肺部完成换气的工作。所以膜肺也是耗材中最昂贵的一部分。一整套耗材通常就要花费4～6万，可以持续使用，但使用天数不定，一旦产生血栓或发生血浆渗漏，就需要整套更换。此外患者上了ECMO，短时间内就无法脱离ICU，用药、监测设备的费用加起来每天就要1～2万。医院合计拥有多台ECMO，全部都是国外进口的。而即便在全球范围内，能够生产ECMO的厂家也只有10余个，其中70%的市场被来自排名前三的瑞典的迈维柯、美国的美敦力和英国的索林三家公司包揽。不仅如此，ECMO的核心耗材膜肺所需的原料也是一种垄断材料。业界公认PMP聚烯烃是制造膜丝的最优原料，但这种材料目前只有3M公司旗下的Membrana公司有能力供应，因垄断地位加上产能紧张，价格也一直维持在高位。ECMO的操作相当复杂，同时要求有4～5位专业医护人员一起操作，稍微失误就会造成意外。医院一年使用ECMO的次数也不到5例，能够掌握机器操作技术的医护人员并不多。按照国际通行标准，一个ECMO团队要操作20例手术以上才算合格，而国内符合该标准的团队不到25%，据不完全统计，全国家拥有ECMO的医院，能操作该机器的医生也就只有名左右。一部机器的使用，是要靠训练积攒经验，ECMO的昂贵让很多患者亲属望而却步，医生操作的机会也就十分罕有。ECMO在使用期间，可能会发生一些严重的并发症，如动、静脉系统血栓形成和栓塞、严重心律失常、溶血和出血、肾脏损伤和急性肾功能不全、严重神经系统损伤、严重感染、肾脏损伤和急性肾功能不全、神经系统并发症下肢静脉血栓和肺栓塞、以及手术和装置相关的并发症。因此，技术不成熟，并发症的发生率也就更高，医患纠纷也会更多，医生就更不敢轻易使用。

上海-ECMO撤机程序和撤机标准

虽然目前我国政府针对COVID-19治疗上在基本医保、大病保险、医疗救助等按规定支付后，个人负担部分由财政给予补助。实际上是免费治疗的。据国家医保局有关司局披露的数据：每位COVID-19患者平均医疗费用1.7万元，医保支付比例约65%，剩余部分由财政进行补助。中国在此次疫情下投入巨大，《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎（COVID-19）联合考察报告》认为ECMO非常消耗医疗资源，卫生系统要仔细权衡利弊。

对COVID-19重症及危重症患者来说，目前没有特效药，因此，患者除了条件许可的情况下可以使用ECMO之外，绝大多数重症患者的救治就是要重视原发病的治疗，这其中最重要的治疗手段之一就是除ECMO之外的呼吸支持技术，然而本病与普通肺炎不同，有极强的传染性，如何对患者实施合理的呼吸支持，同时避免交叉感染就显得尤为重要。

COVID-19目前治疗的主要手段：呼吸支持技术、治疗相关并发症（肝肾功能损害、感染和出血等，防止患者因并发症死亡）、患者合并症治疗。对于重型、危重型病例的治疗，国家卫建委COVID-19诊疗方案第七版（试行版）方案中指出，当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和/或低氧血症无法缓解时，可考虑使用高流量鼻导管氧疗或无创通气。若短时间（1~2小时）内病情无改善甚至恶化，应当及时进行气管插管和有创机械通气。医院詹庆元教授团队针对重症患者的生命后总结出的“北京经验”：第一，建议尽量不给患者使用肌松剂，少用镇静剂，让患者保持一个相对清醒、可维持自主呼吸的状态；第二，大部分患者对俯卧位通气效果不错，救治时可酌情考虑；第三，针对重症及危重症患者，若有相关指征，建议早期行气管切开。此外，还应基于对患者病情的综合判断及医疗设备辅助，快速发现救治的核心问题，制定有效救治方案，挽救更多生命。

三、肺部超声在急性呼吸窘迫综合征中的应用价值

急性呼吸窘迫综合征（AcuteRespiratoryDistressSyndrome，ARDS）是临床常

见的危重症，死亡率高，其肺水肿严重程度与患者的预后相关性很高。在对ARDS的监护治疗中，对于患者肺部损伤的严重程度的评估，尤其是针对肺水肿即血管外肺水的评估，是目前ARDS诊治的重要策略，只有使用综合措施将肺水肿逐渐纠正，患者才会有良好的预后。合适的液体输入，能降低患者ICU滞留时间及机械通气时间，根据目前急性呼吸窘迫综合征柏林标准（BerlinStandard）中对于ARDS患者的液体管理策略，是在保证其它器官有效组织灌注的前提下，推荐了限制性的液体管理策略，此策略对患者的肺水肿的程度以及改善ARDS患者的氧合很有好处。目前利用肺部超声监测并调整容量状态，及应用相应方法（如发现肺超声评分高时使用利尿剂）减轻肺水肿，不仅可以有效改善并减少血管外肺水，并很好得使患者的病情得到缓解。以往，评估肺部渗出严重程度主要靠床旁X片或者转运至放射科行肺部CT检查，显然已不符合危重患者救治的需求，也不符合重症医学发展中快速、随时、床旁动态监测的需求。而PiCCO（即脉波指示剂连续心排血量监测，它是经肺热稀释方法和动脉脉搏轮廓分析法的综合来对血液动力学和容量进行监护管理）监测血管外肺水虽然精准，但由于并无直观表现肺部影像，并且其有创性、风险大，其部分功能将逐渐被一些无创性方法所补充。

肺部超声[3]具有无创、床旁、即时、动态、费用低的好处，准确性高，无PiCCO的导管置入后相关血流感染的可能性与风险，能作为ARDS患者在评估病情、管理病情、预测预后方面，成为除PiCCO外的有效手段。不仅可以使用肺部超声评分来半定量血管外肺水，床旁肺部超声可以根据影像特征，调整肺部治疗及全身治疗，更加精准，更有效地指导临床治疗。

FigureARDS治疗流程

胸腔积液或气胸予胸腔穿刺引流治疗流程图

肺部超声结合PiCCO，调整利尿剂用量进行容量管理流程图

四、有患者为膜性肾病、肾病综合症，长期口服“强的松片、他克莫司”的问题。

强的松具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放。作为一种糖皮质激素具有“双刃剑”的作用。易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。并发感染为主要的不良反应。

他克莫司的药理作用：在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。

不良反应：由于大部分用药者存在有严重的疾病和同时并用许多其它药物，常很难确定与免疫抑制药物有关之不良反应。有证据显示，下列许多药物不良反应是可逆转的，并且可经由剂量降低而改善。和静脉给药相比，口服给药发生不良反应的频率明显地较低。下列药物不良反应乃是依据身体系统及其发生频率来编排的。心血管系统-经常性：高血压。偶发生：心绞痛、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）。罕见性：包含休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢。

这两种药物的使用，势必给治疗带来困难，如何权衡利弊，是个复杂的问题，作为临床医生应注意多学科联合治疗。

钟南山院士[4]牵头收集了自年12月11日至年1月31日来自全国31个省/自治区/直辖市共家医院的例经实验室确诊的新型冠状病毒感染患者的临床信息。通过对年冠状病毒病(Covid-19)患者共病状况的分层，根据并存情况和数量比较到达复合终点的风险，继而评估严重不良结局的风险。研究论文以原创论著（Originalarticle）的形式，刊登在《欧洲呼吸杂志》上。研究是国内首次系统评价Covid-19合并症对患者临床特征和预后影响的全国性调查。循环和内分泌合并症在Covid-19患者中很常见。有至少一种或更多共病的患者与较差的临床结果相关。Covid-19在易感患者中更容易发生呼吸衰竭和死亡[5，6]。尽管循环系统和内分泌并存的情况很常见，Covid-19患者很少报告患有并存的呼吸系统疾病(特别是COPD)。这一观察结果背后的原因很少，但可能是因为社区环境中缺乏认识和缺乏肺活量测试，这些共同导致了对呼吸系统疾病的诊断不足[7]。肾病和恶性肿瘤并存的患者比例相对较低。与其他严重的急性呼吸道爆发类似，COPD、糖尿病、高血压和恶性肿瘤等共病容易导致Covid-19患者的不良临床结果。免疫失调和长期炎症可能是Covid-19患者临床结果不佳的关键驱动因素，但还有待更多机械性研究的证实。在实验室确认的Covid-19病例中，有任何共病的患者比没有共病的患者临床结果更差。较多的合并症也与较差的临床结果相关。

五、皮质醇减少症

肾上腺皮质功能减退症(adrenalinsufficiency，AI)按病因分为原发性肾上腺皮质功能减退症(primaryadrenalinsufficiency，PAI)和继发性。肾上腺皮质功能减退症(secondaryadrenalinsufficiency，SAI)。PAI主要由于感染(如HIV病毒、结核杆菌)、自身免疫、遗传及药物等原因致双侧肾上腺组织大部分被毁，SAI则由于下丘脑或垂体疾病引起促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)ACTH分泌减少、继发皮质激素分泌减少，临床上最常见的是大剂量外源糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制而引起的SAI。

继发性肾上腺皮质功能减退症的临床表现常见精神萎靡、疲乏无力和食欲下降。此外，表情淡漠、恶心、呕吐、低血压、贫血、低钠血症和低血糖等也较常见。

在肾上腺皮质功能减退症诊断中，血浆ACTH值与皮质醇等指标均是不可或缺的，若患者患肾上腺皮质功能减退症，皮质醇可表现为降低，药物是由于抑制腺垂体分泌ACTH导致继发自身肾上腺功能分泌减少，而血浆ACTH值可表现为升高[8]。

8am皮质醇：皮质醇分泌为脉冲式，且具有昼夜节律，清晨醒来时达高峰，随后逐渐降低，在午夜达低谷，因此，非应激情况下，测定清晨皮质醇意义较大，且多次皮质醇测定可提高诊断率。目前各实验室测定的为血浆总皮质醇。8am皮质醇明显低下高度疑诊AI，低于80~nmol/L考虑AI，而高于~nmol/L可排除AI。[9]

总而言之，目前AI的诊断主要基于患者的临床表现及ACTH兴奋试验。糖皮质激素替代治疗是AI治疗的关键。

参考文献

[1]上海市新型冠状病毒病临床救治专家组.上海市冠状病毒病综合救治专家共识.中华传染病杂志,,38(03):-.

[2]NishkanthaArulkumaran,MatthewRoutledge,SanmariéSchlebusch,etal.Antimicrobial-associatedharmincriticalcare:anarrativereview.IntensiveCareMedicine,,46:–.

[3]姚玉龙，李文放.肺部超声在急性呼吸窘迫综合征中的应用价值.中国呼吸与

危重监护杂志，,17（1）:-.

[4]GuanW-jie,LiangW-hua,ZhaoY,etal.ComorbidityanditsimpactonpatientswithCovid-19inChina:ANationwideAnalysis.EurRespirJ,May14,55(5):547.

[5]ChenN,ZhouM,DongX,etal.Epidemiologicalandclinicalcharacteristicsof99casesofnovelcoronaviruspneumoniainWuhan,China:adescriptivestudy.Lancet,Feb15,(23):-.

[6]WangD,HuB,HuC,etal.ClinicalCharacteristicsofHospitalizedPatients

WithNovelCoronavirus-InfectedPneumoniainWuhan,China.JAMA,Feb7,(11):-.

[7]FangL,GaoP,BaoH,etal.ChronicobstructivepulmonarydiseaseinChina:anationwideprevalencestudy.LancetRespirMed,,6:-

[8]杜敏联．