张立强肺血栓栓塞症诊治中,不应忽视OS

2016-10-13 来源:本站原创 浏览次数:

★专家简介★

张立强

医院呼吸科主任医师,研究生导师;兼任中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组委员,中国医师协会睡眠医学专业委员会常委兼总干事,中国睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员会常委;担任《国际呼吸杂志》、《中华临床医师杂志》、《中华全科医学杂志》等多家杂志编委和通讯编委。长期从事呼吸疾病诊疗和研究,具有扎实的理论基础和丰富的临床经验;先后承担和参与国家自然科学基金、国家十五医学攻关课题、归国留学人员基金课题等多个项目;已发表论文40余篇,部分被SCI收录。

肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE)是一种常见的潜在致命性疾病,大多数PTE阻塞肺动脉或其分支的栓子来源于下肢深静脉血栓(deepvenousthrombosis,DVT),PTE和DVT合称为静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)。PTE发病率约在1‰,死亡率在40%以上,住院病人5%~10%死于PTE,三分之一未经治疗的PTE患者死于之后的某一次PTE发作。

PTE的常见临床危险因素包括长时间不活动、住院、外科手术、严重创伤、肿瘤、妊娠和药物(口服避孕药、激素替代治疗)。另外,还包括糖尿病、吸烟、肥胖、高血压、高脂血症等与冠心病重叠的危险因素。尽管PTE的危险因素已确立,但是30%以上的患者病因不明。因此,PTE危险因素的评估对诊疗具有重要意义。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapnea-hyponeasyndrome,OSAHS)是以睡眠时反复上气道塌陷和阻塞,伴发频繁低氧血症和微觉醒,日间嗜睡为特征的一种常见的呼吸疾病。越来越多的证据表明,OSAHS是心血管疾病的危险因素之一。OSAHS导致心血管疾病的一些机制,包括血流动力学改变、交感神经系统兴奋、氧化应激、全身性炎症、高凝状态和血管内皮功能障碍,这些病理生理学改变可致血栓前状态,促进VTE和PTE的发生。

OSAHS与PTE的关系早在上世纪70年代多个病例报告即有阐述,近年几项前瞻性、横断面、病例对照研究显示OSAHS与PTE密切相关,且OSAHS是PTE的独立危险因素。因此,PTE诊疗和危险因素的评估过程中,对OSAHS应给予足够的重视。

一.PTE与OSAHS

早在上世纪70年代,英美学者就发现,PTE常伴发特殊类型的OSAHS--肥胖低通气综合征。近年临床研究表明,PTE患者合并高发OSAHS,PTE(部分DVT)患者中OSAHS发生率高达28.6%~65%。

Arnulf等报告,68例PTE或DVT(58例PTE,10例DVT)患者中,63%(43例)合并OSAHS,且呼吸暂停低通气指数(AHI)>15/h,为中重度OSAHS,49%伴发高血压,多数为年长患者(60~65岁),这组PTE患者中OSAHS发生率是一般60~65岁人群OSAHS发生率的4倍以上,因此,提出OSAHS与PTE可能存在相关性。

近年,Epstein等完成的前瞻性、横断面、病例对照研究为OSAHS作为PTE的独立危险因素提供了新证据。研究显示,PTE患者中OSAHS发生率为65%,明显高于非PTE患者中OSAHS发生率36%。与非PTE患者相比,PTE患者中男性OSAHS发生率显著高于女性;多元回归分析显示,OSAHS与PTE显著独立相关(OR=2.78,P=0.)。

Ambrosetti等的一项纵向研究显示,89例OSAHS患者3年期间PTE或DVT发生率分别为4‰和8‰,是一般人群中PTE发病率的4倍、DVT发病率的16倍。这进一步提示,OSAHS可能是PTE的发病危险因素。

年,Alonso-Fernández等的一项前瞻性、横断面、病例对照研究进一步证实,OSAHS与PTE显著独立相关,OSAHS是PTE的发病危险因素之一[AHI>5/h患PTE的OR值为3.40(95%CI1.10~10.49),P=0.03;AHI>15/h患PTE的OR值为4.10(95%CI1.36~12.38),P=0.01;AHI>30/h患PTE的OR值为4.72(95%CI1.25~17.87),P=0.02],AHI每增加10/h,PTE危险增加45%。

尽管目前没有大规模纵向研究提供直接证据证明OSAHS与PTE的因果关系,但是,上述研究表明,OSAHS是PTE已明确常见临床危险因素之外的发病危险因素之一。

二.OSAHS合并PTE的发生机制

OSAHS合并PTE的病因尚不清楚,OSAHS合并PTE的发生机制可能与以下因素有关。OSAHS引发血栓形成经典三要素致PTE。PTE是在年Virchow提出的血管内血栓形成经典三要素,即血管内皮损伤、血流停滞和血液高凝状态基础上发生的,而OSAHS恰恰能引发这三要素的发生。

首先,OSAHS致间歇低氧可使体内氧自由基生成增加,氧化应激反应增强,激活体内炎症反应径路,包括白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、内皮素-1(ET-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和黏附分子(ICAM-1)在内的炎症因子血浆水平升高,致血管内皮损伤。已有研究表明,这些炎症因子水平升高与VTE发生密切相关。

其次,阻塞性睡眠呼吸暂停时,为了对抗Mueller动作中气流阻塞所做的短暂呼吸努力,呼气相胸腔内正压显著升高,可导致急性静脉回流下降和慢性静脉回流停滞。

第三,临床研究显示,OSAHS患者中红细胞比容、血液粘度、凝血因子Ⅶa和Ⅻa、凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、纤维蛋白原水平升高,启动外源性凝血的组织因子水平升高,介导血小板黏附于损伤血管内皮的血浆血管性血友病因子(vWF)水平升高,血小板活性增强,纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)水平升高,纤维蛋白溶解受损,提示OSAHS经间歇低氧致氧化应激反应,激活体内炎症反应径路,使炎症因子释放,造成血液微环境改变,引起上述一系列血液变化,使OSAHS患者处于高凝状态。这些证据表明,OSAHS可促发血栓形成经典三要素而导致PTE。

另一方面,OSAHS经伴发因素致PTE。几项大规模横断面研究显示,OSAHS合并糖尿病、吸烟、肥胖、高血压、高脂血症,不仅可促发动脉血栓形成,同样可导致VTE、PTE。

三.OSAHS合并PTE的临床特征

临床研究表明,OSAHS合并PTE患者较单纯PTE患者年龄更小(55岁vs.66岁,P<0.05),体质指数(BMI)更高(30.1kg/m2vs.26.1kg/m2,P<0.01),吸烟指数更大(19包-年vs.8包-年,P<0.05),累及肺段数量更多(8vs.5,P<0.05),低氧血症更严重(动脉血氧分压70mmHgvs.79mmHg,P<0.05),动脉血二氧化碳分压常升高,而不是降低,肺动脉高压发生率显著升高。

OSAHS合并PTE的临床特征提示,OSAHS可能与吸烟、肥胖等危险因素协同作用,增强致病效应而增加患者罹患PTE风险,导致病情更严重,发病年龄更小。

四.临床处置

OSAHS合并PTE患者的治疗应同时强调两方面,一方面给予长期抗凝,部分病例需及早溶栓或行肺动脉内膜剥脱术以减轻血栓负荷,并纠正引起VTE的高危因素(如戒烟、控制体重)。另一方面积极纠正睡眠呼吸暂停,对无创呼吸机依从性好的患者,给予无创正压通气支持(CPAP)治疗;不能耐受者,可选用口腔矫治器或外科手术等治疗方式消除或减轻睡眠呼吸暂停。定期随访以了解治疗的依从性、CPAP支持和抗凝治疗是否达到预定要求,以及治疗的效果。

研究表明,CPAP因消除睡眠呼吸暂停所致的间歇低氧,降低氧化应激反应和炎症因子水平,改善静脉回流,降低红细胞比容、血液粘度、凝血因子、纤维蛋白原、组织因子、vWF、PAI-1水平,改善血栓形成三要素。因此,治疗OSAHS势必对防止OSAHS合并PTE患者再发PTE具重要意义。

五.小结

大量研究表明,OSAHS与PTE显著相关,OSAHS是PTE发病危险因素之一。OSAHS所致间歇低氧可使体内氧化应激反应增强,激活体内炎症反应径路,经炎症因子导致OSAHS患者血管内皮损伤和高凝状态,加之,呼吸暂停时呼气相胸腔内正压显著升高,致急性静脉回流下降和慢性静脉回流停滞,这些因素促发血栓形成经典三要素,增加OSAHS患者罹患PTE风险。有效控制OSAHS可改善血栓形成三要素。因此,PTE诊疗和危险因素的评估过程中,对OSAHS应给予足够的重视。

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