血必净对肝癌经导管肝动脉栓塞化疗术后n

中国现代医学杂志第23卷第35期

血必净对肝癌经导管肝动脉栓塞化疗术后

血浆内毒素、VEGF影响的临床研究

向大开，谢家印，王东，邹华，杜佳，罗维

[医院（野战外科研究所）肿瘤中心，重庆]

摘要：目的探讨血必净注射液对肝癌患者经导管肝动脉栓塞化疗术（TACE）后血浆内毒素、VEGF及肝功能的影响。方法将65例肝癌患者随机分为血必净组与对照组；TACE后，两组均行常规保肝（还原性谷胱甘肽、甘草酸二胺等）治疗，疗程7d；治疗组在此基础上加用血必净注射液疗程7d。检测两组TACE前及TACE后第3天、7天血浆内毒素、VEGF及肝功能水平，观察发热、恶心呕吐及腹痛等副作用。结果介入术后第3天，两组血浆内素毒含量均较术前明显升高（P0.05），血必净组内毒素含量明显低于对照组（P0.05）；介入术后第7天，两组血浆内毒素含量均降低，但血必净组降至术前水平，对照组内毒素水平明显高于血必净组及术前（P0.05）。介入术后第3天，两组血浆VEGF含量较术前有所升高（P0.05）。介入术后第7天，两组血浆VEGF均较术前及术后第3天明显升高，但血必净组明显低于对照组（P0.05）。介入术后，血必净组发热、恶心呕吐、疼痛发生率均明显低于对照组（P0.05）；介入术后第3天，血必净组ALT、AST、TBIL水平均明显低于对照组（P0.05）。结论血必净能降低晚期肝癌患者TACE术后血浆内毒素水平，从而减轻对肝功能的损伤，缓解术后栓塞综合征；同时血必净也一定程度上降低了血浆VEGF水平，影响其预后，近期疗效确切，值得临床推广。

关键词：血必净注射液；经导管肝动脉栓塞化疗术；内毒素；血管内皮生长因子

中图分类号：R.7文献标识码：B

经导管肝动脉栓塞化疗术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）已成为不能手术切除的中晚期肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）最有效的治疗方法之一。TACE术后血浆内毒素及血管内皮生长因子（vascularendotheliangrowthfactor，VEGF）含量会明显增加[1-2]。目前认为VEGF是刺激肿瘤血管生成最强、最特异的生长因子，在肝癌细胞和组织中都有高表达[3]。所以介入治疗后肿瘤血管再生导致肿瘤复发而影响介入治疗效果一直是临床上难以解决的课题。而内毒素可通过影响肝脏能量代谢和微循环，诱导炎症递质的产生和释放介导肝损伤[4]。大量研究表明，血必净具有拮抗血浆内毒素[5]、抑制炎症递质、阻断炎症级联瀑布反应等作用[6-7]，广泛应用于脓毒症及全身炎症反应综合征的治疗。本文旨在观察血必净注射液对HCC患者TACE后血清内毒素水平、VEGF、肝功能及术后栓塞综合征的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1对象

医院肿瘤中心年2月～年7月入院治疗、符合年第8届全国肝癌学术会议通过的原发性肝癌的临床诊断与分期标准的患者65例，65例均经临床影像学、肝穿病理活检确诊，并为不能手术切除或拒绝手术的HCC患者。随机分为血必净组（32例）和对照组（33例）。两组在性别、年龄、病因、AFP、肝功能Child-pugh分级等方面，差异均无统计学意义，具有可比性。见表1。

1.2方法

两组患者均经TACE治疗。采用Seldinger技术穿刺插管成功后，在DSA下行腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，在肿瘤供血动脉内注入吡柔比星20～40mg、丝裂霉素10～14mg、氟尿嘧啶～mg，然后予吡柔比星10mg与超液化碘油的混悬乳化剂及适量明胶海绵栓塞肿瘤动脉。碘化油用量视肿瘤直径及肿瘤供血情况而定，一般为1～2ml/cm，注射碘化油至瘤灶沉积浓密完整或血流变缓慢，直到出现血管铸型为止。TACE后，两组均行常规保肝（还原性谷胱甘肽、甘草酸二胺等）治疗疗程7d。治疗组在此基础上加用血必净注射液（天津红日药业股份有限公司生产）mL静脉滴注，2次/d，疗程7d。两组患者均于TACE前、后3天（因TACE后肝损害大多于术后3天达到高峰）、7d分别空腹采集血液样本5mL，检测肝功能（包括血清ALT、AST、TBIL）及血浆内毒素、血管内皮生长因子。肝功能用全自动生化分析仪检测。血清内毒素检测采用BET-24A细菌内毒素测定仪（动态浊度法），试剂由湛江博康海洋生物有限公司提供，生产批号：。用EDTA抗凝血浆进行VEGF的测定，采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒为美国RB公司产品（批号：）。所有检测均严格按试剂说明书操作。

1.3统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，各项参数以均数±标准差（x±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1血必净组与对照组临床资料比较

两组性别、年龄、病因、AFP及肝功能Child-Pugh分级比较差异均无统计学意义（P0.05）。见表1。

2.2血必净组与对照组TACE前后血浆内毒素含量变化

介入治疗前，两组血浆内毒素含量比较差异无统计学意义（P0.05）。介入术后第3天，两组血浆内素毒含量均较术前明显升高，二者比较差异有统计学意义（P0.05）；血必净组内毒素含量明显低于对照组，二者比较差异有统计学意义（P0.05）。介入术后第7天，两组血浆内毒素含量均降低，其中血必净组接近术前水平，两组比较差异无统计学意义（P0.05），对照组内毒素水平明显高于血必净组及术前，二者比较差异有统计学意义（P0.05）。见表2。

2.3血必净组与对照组TACE前后VEGF含量变化

介入治疗前，两组血浆VEGF含量比较差异无统计学意义（P0.05）。介入术后第3天，两组血浆VEGF含量有所升高，二者分别与术前比较，差异无统计学意义，二者两两比较差异无统计学意义（P0.05）。介入术后第7天，两组血浆VEGF均较术前及术后第3天明显升高，但血必净组明显低于对照组，二者比较差异有统计学意义（P0.05）。见表3。

2.4血必净组与对照组TACE前后副作用及肝功能变化

介入术后，血必净组发热、恶心呕吐、疼痛发生率均明显低于对照组，二者比较差异有统计学意义（P0.05）；介入术后第3天，血必净组ALT、AST、TBIL水平均明显低于对照组，二者比较差异有统计学（P0.05）；介入术后第7天，两组ALT、AST、TBIL水平均回到正常水平，两组比较差异无统计学意义（P0.05）。见表4、5。

3讨论

肝癌的治疗目前尚无特效疗法，早期仍以手术治疗为首选。TACE目前已成为治疗HCC的主要措施，其基本原理是使抗癌药物直接作用于病变局部，提高病变局部的药物浓度以直接杀伤肿瘤；同时栓塞微粒（球）局部栓塞、阻断肿瘤的动脉血供，使肿瘤发生缺血坏死、缩小，从而达到治疗的目的。

经研究证实，TACE后肝脏缺血坏死导致血中内毒素及VEGF水平均明显升高[1-2]。血必净注射液主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等，大量文献表明[5-7]，血必净注射液具有拮抗血浆内毒素、抑制炎症递质、阻断炎症级联瀑布反应等作用，广泛应用于脓毒症及全身炎症反应综合征的治疗。本组数据显示，介入术后第3天，肝脏缺血缺氧坏死致血浆内毒素水平、肝功能ALT、AST及TBIL明显升高（P0.05），而血必净治疗组血浆内毒素水平、肝功能ALT、AST及TBIL均明显低于对照组（P0.05），且较对照组，血浆内毒素水平能更快恢复到正常水平（P0.05），说明血必净具有拮抗内毒素血症，抑制促炎症因子的释放，从而减轻HCC患者TACE后肝功能损害程度。本组数据亦表明，介入术后第3天肝癌患者血浆内毒素水平明显升高，伴随肝功能损害指标ALT、AST及TBIL均升高；而术后第7天，血浆内毒素水平逐渐恢复正常，肝功能亦达到正常范围内。说明血浆内毒素水平的高低与肝病患者肝功能受损严重程度密切相关[8-9]，与文献相符。经TACE治疗后患者常见发热、恶心、呕吐、腹痛等术后栓塞综合征表现，本组数据也显示，介入术后两组患者均不同程度出现发热、恶心呕吐、腹痛等反应，但血必净治疗组发热、恶心呕吐、疼痛发生率均明显低于对照组（P0.05），进一步揭示了血必净具有对抗细菌毒素、降低内毒素水平、调节免疫及炎症介质、改善微循环等作用。

VEGF是体内最强、特异性最高的一种血管生长因子，它特异性地作用于血管内皮细胞，参与实体瘤的血管新生，与实体瘤的侵袭和转移等生物学特性密切相关[10]。研究发现肿瘤VEGF的表达受到多种因素的影响[11-12]，其中缺氧诱导因子1（hypoxia-in-ducedfactor1，HIF-1）在VEGF的调控中发挥了重要作用。在缺氧情况下，细胞产生HIF-1，进而激活VEGFmRNA，上调VEGF的表达。有研究表明肝癌的恶性程度越高，生长速度越快，缺氧程度较重，上调并分泌的VEGF就越多[13-14]。TACE通过灌注化疗药物及栓塞滋养动脉，使肿瘤缺血缺氧，导致VEGF分泌变化。文献显示，TACE介入治疗后，血清VEGF水平将出现在短期内升高，以后逐步降低再升高的趋势[15-16]。TACE术后VEGF分泌曲线的变化，反映出肿瘤组织缺血缺氧状态及坏死情况[15]。本组数据显示，介入术后第3天，两组血浆VEGF含量均较术前升高，但差异无统计学意义（P0.05）。提示介入治疗在短期内大量杀死了肿瘤细胞，抑制了肿瘤组织VEGF的表达，但同时介入手术中碘化油和（或）明胶海绵栓塞供瘤血管后，肿瘤缺血缺氧，刺激并上调VEGFmRNA表达，合成大量的VEGF，致使VEGF在术后第3天变化不明显。介入术后第7天，两组血浆VEGF均较术前及术后第3天明显升高（P0.05），可能是因为TACE术使肿瘤病灶大部分发生凝固坏死的同时，也使残余肿瘤病灶形成一个缺血、缺氧的微环境，这种微环境诱导细胞因子的表达，增加VEGF基因转录，使VEGFmRNA的稳定性增加，上调VEGF-mRNA及其受体（VEGF）的表达以及癌细胞和内皮细胞之间的相互影响、双向旁分泌VEGF，促进血管的生成。但血必净组术后第7天血浆VEGF水平明显低于对照组（P0.05），提示血必净致全身炎症反应综合征改善，内毒素水平下降，以及侧支循环形成（缺氧缓解），使肝癌细胞分泌VEGF下降有关。有研究表明[17]，血清VEGF较高的患者，复发与转移率大大增高，因此，有学者提出把VEGF作为肝癌复发转移及预后的判断指标。本组资料提示TACE术后第7天，血必净组较对照组一定程度上降低了VEGF水平，从而有可能降低其复发转移率，影响其预后。

综上所述，血必净能降低晚期肝癌患者TACE术后血浆内毒素水平，从而减轻对肝功能的损伤，缓解术后栓塞综合征；同时血必净也一定程度上降低了血浆VEGF水平，影响其预后，近期疗效确切，值得临床推广。

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