静注人免疫球蛋白在治疗自身免疫疾病和炎症

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静注人免疫球蛋白在治疗自身免疫疾病

和炎症所引发皮肤病的应用（三）

静注人免疫球蛋白（IVIG）是从健康人血浆中提取，含有多种人体所需要的自然抗体，一直以来被用于治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现IVIG能够治疗的临床疾病种类越来越多，包括自身免疫和炎症疾病及其所引起的多种皮肤科相关疾病。IVIG由多种蛋白组成，包括IgG、IgM、IgA、IgE抗体及少量的白蛋白，还包括氯化钠、麦芽糖等物质。目前市场有冻干和液体两种剂型。IVIG治疗自身免疫疾病的机制比较复杂。

研究表明，在自身免疫疾病患者体内产生了过多自身抗体，IVIG作为免疫调节剂，通过与机体内的抗体相互作用，阻止它们与自身抗原反应使其恢复平衡。

血管炎和血管病变

特发性血小板减少性紫癜

特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种器官特异性自身免疫性出血疾病。该病由机体产生抗血小板自身抗体导致单核巨噬系统破坏血小板过多造成血小板减少，一般起病隐袭，表现为散在的皮肤出血点及其他较轻的出血症状，如鼻衄、牙龈出血等。紫癜及淤斑可出现在任何部位的皮肤或黏膜，但常见于下肢及上肢远端。目前治疗方案取决于患者的年龄、病情严重度及患者的经济实力。儿童ITP治疗为连续1~2d注射IVIG0.8~1g／kg。有临床研究表明，更低剂量的IVIG（0.1~0.2g／kg）也能有很好的治疗效果。若成人ITP患者出现白细胞减少症或血清抗血小板黏附受体（GPIB-IX）抗体显著升高，则用IVIG治疗效果不佳。

川崎病

川崎病（KD）是一种血管炎综合征，也称为皮肤黏膜淋巴结综合征。KD的最大危害是损害冠状动脉，是小儿冠状动脉病变的主要原因，也是成年后发生冠心病的潜在危险因素。临床常以高热（39℃以上）为最初表现，发热数日后掌跖面红肿且痛，躯干部出现大小不一的斑丘疹，形态无特殊，面部四肢亦有，不痒，无疱疹或结痂。NEWBURGER等对名小儿KD患者采用2g／kg的IVIG外加水杨酸治疗，比传统方案［0.4g／（kg·d）IVIG加水杨酸］治疗效果更明显。

坏疽性脓皮病

坏疽性脓皮病（PG）是一种慢性、坏死性、溃疡性、瘢痕性、疼痛性皮肤病。目前认为该病为自身免疫性疾病，易发于30～40岁男性，面部、肩部、背部为常见部位。初起的皮损是丘疹、水疱、血疱、脓疱及结节、相互融合形成浸润性的紫红色硬块，短期内出现坏死、溃疡，边缘仍然为紫红色，溃疡的形状不规则，其上方附有恶臭的黄绿色的浓液和结痂。一直以来免疫抑制剂被用作治疗该病的一线药物，但治疗效果不稳定。临床研究表明，给重症PG患者周期性注射2g／kg的IVIG可以达到完全治愈的效果。因此，IVIG可被作为治疗PG的一线药物。

其他非传染性皮肤病

硬化性黏液水肿

硬化性黏液水肿是一种罕见的皮肤疾病，特点为成纤维细胞产生大量异常的酸性黏多糖，通常为透明质酸。这些酸性黏多糖（黏蛋白）在真皮内大量积聚，病变部位多发生在头、颈、背部的皮肤，也偶发于心脏、肺、关节和食道处。该病治疗困难。研究表明，对该病患者连续超过5d注射2g／kg的IVIG，病情有明显好转［45-46］。

胫前黏液水肿

胫前黏液水肿是以皮肤内散在或弥漫性黏蛋白沉积和显微镜下胶原破碎为特征的代谢障碍性疾病，目前认为该病如甲亢中的突眼一样，是自身免疫性疾病的一种表现，患者血清中存在大量的抗甲状腺激素抗体。皮损最常见于胫前区，开始可为一侧，随后扩展累及两小腿伸侧，多呈对称性分布，少数也可见于手、臂及面部，偶见于躯干部。研究表明，对该病患者采用IVIG2g／kg，3周为1个疗程，治疗7~15个疗程，与仅用类固醇类药物治疗的患者相比，病情得到显著改善。TERHEYDEN等对该病患者采用2g／kg的IVIG治疗6个月，其血清内抗TSH抗体显著降低。

注意事项和不良反应

在使用IVIG前，要进行肝肾功能的检测和病毒性肝炎筛选。在开始注射的1h内，应每15min检测1次关键的生理指标，1h后，每30min检测1次。开始的输液速度一定要慢，而后每15min逐渐增加输注速度。至今还没发现有药物会产生相互反应，但IVIG不能与减毒疫苗或在注射疫苗的3个月内同时使用，以防降低疫苗药效。

根据世界卫生组织调查表明，IVIG是安全有效的药物，其不良反应较低，通常发生在输注过程或输注完72h内，可出现头痛、面红、寒颤、肌痛、恶心、气喘、胸痛、心动过速和血压变化等，这些反应可能是由于免疫球蛋白分子聚集引起补体系统的活化、抗原-抗体反应等引起，可通过减慢或暂停输液，或预先给药，如镇痛药、非甾体类药、抗组胺药物来缓解症状。白细胞减少症及中性粒细胞、单核细胞减少也可见于IVIG治疗中，但这些副反应可自行消退。

有研究表明，IVIG可产生较强的过敏反应，但临床上较少见，包括无菌性脑膜炎、急性肾功能竭、中风、充血性心力衰竭、感染、溶血、深静脉血栓形成、肺栓塞和过敏性休克。

结语

研究表明，IVIG在发挥免疫调节作用的过程中，能直接提供中和性抗体和抗毒素，发挥抗病毒和抗细菌感染的作用；能与网状内皮系统膜上的Fc段受体结合，从而使带有自身抗体的靶细胞和组织免受网状内皮系统的破坏；可调节或改善机体中细胞因子、趋化因子的水平，如TNF-α、IFNγ和IL-1，这类细胞因子在炎症免疫应答中为重要的中介蛋白；能抑制角质形成细胞凋亡的过程。在自身免疫疾病患者中，产生了过多自身抗体，免疫球蛋白可通过与机体内的抗体相互作用，阻止它们与自身抗原的反应使其恢复平衡。

综上所述，人免疫球蛋白适应症非常广泛，特别是IVIG，疗效高，副作用少，剂量一般按mg／（kg·d）连用3～5d，或2g／（kg·d）连用2d，对于过敏性紫癜、重症药疹、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、大疱性类天疱疮等自身免疫性或炎症所导致的皮肤病，目前已有足够的病例表明IVIG联合其他药物治疗能明显提高治愈率及有效率，减少患者后遗症的发生，从而提高其生活质量。但仍需要相关基础实验数据探讨其治疗机制，为IVIG治疗更多的适应证奠定理论基础。

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