专题笔谈middot肺血栓栓塞症慢性

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中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：谢万木

作者单位：国家呼吸医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第6期专题笔谈栏目基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（-I2M-1-）DOI：10./j.nk060112

引用本文：谢万木.慢性肺血栓栓塞症与慢性血栓栓塞性肺动脉高压[J].中国实用内科杂志,,41(6):-.

摘要：慢性肺血栓栓塞症（简称慢性肺栓塞）与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）被认为是急性肺栓塞的远期并发症。近年来，随着对慢性血栓认识的深入以及介入、手术等治疗技术的发展，慢性肺栓塞和CTEPH患者的诊治进展迅速，患者预后显著改善。但另一方面，慢性肺栓塞和CTEPH的诊治相对复杂，而国内医师对其认识相对不足，临床不规范诊治的情况并不少见。文章重点阐述慢性肺栓塞和CTEPH的基本概念及诊治思路。

关键词：慢性肺血栓栓塞症；肺动脉高压；急性肺栓塞；肺通气/灌注显像

急性肺栓塞经充分治疗后，多数患者的血栓可完全溶解，肺动脉血流恢复正常而治愈。某些急性肺栓塞患者如未得到及时诊治，或反复发生血栓栓塞，血栓则可能无法完全溶解，未溶解的血栓逐渐机化，阻塞肺血管床，称之为慢性肺血栓栓塞症，简称为慢性肺栓塞[1]。慢性血栓进一步继发肺血管重塑，在血栓机械性阻塞基础上加重肺动脉解剖和血流动力学异常，产生肺动脉高压，即慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH），慢性肺栓塞患者可伴发相应临床表现，而CTEPH则更易导致右心功能衰竭。因此，慢性肺栓塞和CTEPH也被认为是急性肺栓塞的远期并发症[2]。

1从急性肺栓塞到慢性肺栓塞、CTEPH

1.1　急性肺栓塞与慢性肺栓塞　急性肺栓塞经规范化诊治后血栓逐渐溶解，但不同患者血栓溶解的速度、程度差别很大，与血栓负荷的大小、血栓形成时间的长短、治疗方案等因素均密切相关。有资料显示，急性肺栓塞治疗9个月后，CT肺动脉造影（CTpulmonaryangiography，CTPA）证实15%的患者存在残余血栓；基于肺灌注显像的研究结果显示，急性肺栓塞治疗1年，15%~30%的患者存在血流灌注缺损（2个肺段灌注缺损）[3-4]。残余血栓、肺血流灌注缺损可导致肺通气血流比例失调，引起生理性无效腔及肺内动静脉分流增加，产生低氧血症和（或）低碳酸血症。有资料显示，急性肺栓塞规范治疗1年以上，46.5%的患者存在最大摄氧量下降，近半数患者仍可能存在呼吸困难或活动耐力下降[5-6]。

1.2　急性肺栓塞与CTEPH　文献显示，急性肺栓塞发生后随访2年，CTEPH累积发生率在0.1%~9.1%之间[7-8]。如Pengo等[7]的前瞻性队列研究结果显示，急性肺栓塞发生后6个月、1年、2年肺动脉高压的累积发生率分别为1.0%、3.1%、3.8%。我们团队前期针对例急性肺栓塞随访发现，肺栓塞发生后3年的CTEPH累积发生率为1.7%[8]。由于CTEPH的诊断相对复杂，研究采用筛查CTEPH方法的差异可能是不同研究间结果存在差异的原因。

目前认为，急性肺栓塞发生后罹患CTEPH的危险因素包括：无明确危险因素发生的静脉血栓栓塞症（即特发性静脉血栓栓塞症）、复发性静脉血栓栓塞症、诊断急性肺栓塞时肺动脉收缩压50mmHg（1mmHg=0.kPa）、急性肺栓塞治疗不规范、急性肺栓塞治疗3月后存在残余血栓、明确存在易栓症（尤其是抗磷脂抗体或狼疮抗凝物阳性）、下肢静脉曲张、脾脏切除病史等。急性肺栓塞发生后，对于存在CTEPH上述危险因素的患者需要适当延长抗凝疗程，并密切随访。

1.3　目前的困惑　慢性肺栓塞与CTEPH患者发生的确切机制尚不完全清楚，资料显示，40%~60%的CTEPH患者缺乏急性肺栓塞或深静脉血栓形成病史[9]。而且，急性肺栓塞与CTEPH发生的危险因素并不一致，临床实践也发现，某些患者在诊断急性肺栓塞时可能已经存在CTEPH，即初诊的急性肺栓塞可能并非真正的急性血栓栓塞性病变，而是CTEPH基础上新发血栓栓塞。因此慢性肺栓塞与CTEPH是否一定是由急性肺栓塞演变而来尚无法得到完全证实。另一方面，虽然慢性肺栓塞与CTEPH具有诸多相似性，但两者间的关联缺乏研究，针对慢性肺栓塞自然病程的探索可能会给出答案。

2慢性肺栓塞和CTEPH的诊断

多数慢性肺栓塞患者可没有明显临床症状，或仅表现为活动耐力下降。而CTEPH的临床表现同样缺乏特异性，以劳力性呼吸困难最常见，其他症状包括咯血、胸痛等，后期则出现右心功能不全的相应表现，许多CTEPH患者到疾病晚期才表现出相应症状[10]。慢性肺栓塞与CTEPH患者均缺乏特异性临床症状，而血栓栓塞性疾病的病史也经常难以明确，常难以得到早期诊断。另一方面，不少临床医师缺乏诊断意识或诊断技术，很容易发生误诊和漏诊。如临床上遇到难以识别的呼吸困难，应该考虑到慢性肺栓塞或CTEPH可能。

除临床病史等资料外，诊断慢性肺栓塞或CTEPH的关键主要在以下两个方面，一是影像学证实存在慢性血栓栓塞，二是血流动力学评估是否存在肺动脉高压，而影像学诊断慢性血栓相对复杂，以下介绍几种主要影像学方法的诊断价值。

2.1　肺通气/灌注显像　肺通气/灌注显像对判断是否有血栓栓塞性病变具有非常重要的作用，CTEPH或慢性肺栓塞在肺通气/灌注显像表现为不同程度的多个肺段分布的、与通气显像不匹配的灌注缺损。资料显示，肺通气/灌注显像对CTEPH诊断的灵敏度97%，目前被列为CTEPH的首选筛查方法，对于诊断慢性肺栓塞的灵敏度同样高于CTPA检查[11]。当然，肺通气/灌注显像对慢性血栓栓塞的诊断缺乏特异性，其他原因导致的肺动脉阻塞也可出现不匹配的、节段性灌注缺损，例如肺动脉肉瘤、纵隔纤维化导致的外源性血管受压、大动脉炎累及肺动脉等，需要结合其他影像学资料进行鉴别，即肺通气/灌注显像阳性并不一定都是CTEPH，阴性则可比较可靠地排除慢性肺栓塞或CTEPH。

2.2　CTPA　CTPA是诊断急性肺栓塞的首选检查方法，但其对慢性血栓栓塞诊断的灵敏度却相对低，尤其是对于段以下为主的慢性血栓栓塞性病变灵敏度更低，即使某些相对近端血管的病变（如某些贴壁型慢性血栓栓塞性病变），CTPA也容易漏诊。但CTPA对慢性血栓栓塞显示比较直观，临床应用比较普遍。慢性血栓的CT直接征象包括：机化的栓子部分或完全阻塞肺动脉分支，表现为闭塞肺动脉的突然截断，肺动脉偏心性或新月形部分充盈缺损，栓子与血管壁呈钝角；或闭塞血管的再通，表现为充盈缺损中出现不规则、较细的造影剂（血流）通过；血管腔内线状影或网状纤维化；偶可见栓子钙化。间接征象包括：肺动脉高压与肺血管扩张；右心增大与肥厚；体循环侧支供血增加，正常情况下，支气管动脉在CT上常难以发现，CTEPH患者支气管动脉可明显迂曲扩张，直径≥1.5mm。其他侧支血供增加可见于肋间动脉、内乳动脉等；肺实质继发征象包括通气灌注不匹配，CT表现为边界较清晰的呈段或亚段分布的马赛克征象，伴段或亚段肺动脉狭窄，以及肺梗死灶等[12]。

CTPA对于亚段以下为主的栓塞性病变灵敏度较差，因此CTPA阴性不能排除慢性肺栓塞或CTEPH的诊断。但对慢性肺栓塞或CTEPH的栓塞病变部位、右心结构功能评估等均有很高价值，有经验的医疗中心也可通过CTPA评估手术治疗的可行性。

2.3　肺动脉造影检查　介入肺动脉造影检查可确定慢性血栓栓塞的存在，并明确栓塞部位及栓塞程度。肺动脉造影可以显示血栓机化和再通时的复杂影像，包括肺动脉网状或条索状狭窄；血管内膜不规则；肺动脉主干或分支突然狭窄；主、叶、段肺动脉起始部完全闭塞等。绝大多数患者有2种或2种以上表现，且双侧多见。

总体而言，对于慢性肺栓塞和CTEPH患者，肺通气/灌注显像是用来评估灌注缺损的首选筛查方法，CTPA能直观显示栓塞病变，且能同时评估肺本身病变及右心结构，介入肺动脉造影则被认为是慢性肺栓塞和CTEPH影像学诊断的“金标准”。需要注意的是，国内在肺栓塞诊断方面对肺通气/灌注显像重视不足，过分依赖CTPA，特别容易出现误诊。研究显示，即使应用排螺旋CT扫描，CTPA对肺动脉主干或叶水平栓塞病变灵敏度为97%，但对于肺动脉段水平的慢性血栓诊断灵敏度仅为86%，对段以下水平的栓塞病变灵敏度则可能更低[13]。因此，不能因为CTPA未发现栓塞而否定慢性肺栓塞和CTEPH的诊断。我们在临床中发现，不少CTEPH患者仅依靠CTPA和右心导管检查即诊断为特发性肺动脉高压，进一步行肺通气/灌注显像扫描和肺动脉造影则清晰显示了栓塞性病变。

3慢性血栓与CTEPH的治疗

3.1　基础治疗　慢性肺栓塞的基础治疗主要是抗凝治疗，对于CTEPH通常还包括氧疗、利尿及康复训练等，严重右心功能不全者可适当应用洋地黄制剂。抗凝治疗可防止新血栓的形成和肺栓塞再发，常用药物可选择口服华法林或新型口服抗凝药物，对于慢性肺栓塞及CTEPH患者而言，只要无禁忌证，推荐长期抗凝治疗。利尿可减轻心脏负荷，对于CTEPH患者，尤其是存在液体负荷过多时，利尿剂治疗可显著改善患者症状。有明显右心衰竭时可应用强心药，主要是小剂量洋地黄类药物[14]。

3.2　肺动脉血栓内膜剥脱手术　肺动脉血栓内膜剥脱术是治疗CTEPH最有效的方法，部分患者通过手术可达到治愈。对于慢性肺栓塞患者，如果存在慢性血栓相关活动耐力下降，即使无肺动脉高压，也可考虑手术治疗，但对于慢性肺栓塞的手术指征尚缺乏统一认识。另一方面，肺动脉血栓内膜剥脱手术相对复杂，需要深低温、停循环、完整剥离肺动脉内的陈旧血栓及瘢痕组织，术后可出现多种并发症，如再灌注肺损伤、残余肺动脉高压等，手术的成功开展需要一个完整的肺栓塞与肺血管病医疗团队共同协作，目前国内仅少数团队开展该项手术，肺动脉血栓内膜剥脱术的病死率为5%以下，国际上开展最早的中心（如美国加州大学圣地亚哥医学中心）手术病死率为1%左右[15]。

血栓栓塞阻塞的部位和程度是决定手术可行性的主要因素，主肺动脉、叶和段水平肺动脉的栓子是手术可及的病变，如栓塞阻塞程度与肺循环血流动力学匹配，则预期手术效果良好，适合手术。目前的手术技术尚不能应用于亚段肺动脉以下部位的栓塞病变。

一般认为，同时满足以下条件的CTEPH患者可考虑行手术治疗：（1）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；（2）栓塞病变手术可及（段及以上水平）；（3）术前肺血管阻力（PVR）dyn·s/cm5；（4）无严重合并症[15]。其中，近端栓塞病变的栓塞程度与血流动力学是否匹配至关重要，是手术风险与预后评估的重要指标。PVRdyn·s/cm5的患者，手术风险明显增加。但无PVR、心输出量或平均肺动脉压的手术禁忌界值，即使PVRdyn·s/cm5，如评估手术可去除大部分病灶，术后PVR可显著下降，则手术效果仍较满意。一般认为，如果术前预测手术可使PVR下降50%，术后效果好；预测手术后PVR下降50%，手术效果差，术后病死率高。

3.3　球囊肺动脉成形术　在某些存在远端血栓栓塞性病变、不适合行肺动脉血栓内膜剥脱手术的CTEPH患者，介入球囊肺动脉成形治疗是首选治疗方法，尤其是段及以下栓塞病变为主的患者适合介入治疗。对于单纯慢性肺栓塞患者，如存在栓塞相关症状，同样适合介入治疗。目前资料表明，绝大多数CTEPH或慢性肺栓塞患者可从介入治疗获益，患者6min步行距离和心功能分级显著改善，部分CTEPH患者肺动脉压力甚至降至正常[16]。

3.4　肺动脉高压靶向药物治疗　肺动脉高压靶向药物治疗主要适于某些CTEPH患者，对于慢性肺栓塞尚无用药指征。以下CTEPH可考虑药物治疗：（1）由于严重的远端血栓栓塞性病变而不宜接受手术治疗；（2）对于血流动力学状态极差的患者，手术风险高，可将药物作为手术前的“过渡”治疗；（3）术后残余肺动脉高压的患者；（4）由于严重合并症会增加术后死亡率，手术治疗存在禁忌等。目前国际上批准的用于治疗不能手术的CTEPH或术后残余肺动脉高压唯一药物是鸟苷酸环化酶激活利奥西胍[17]。新近研究也发现，内皮素受体拮抗剂马昔腾坦对于不能手术的CTEPH或术后残余肺动脉高压患者具有显著疗效，其余包括前列环素类似物、其他内皮素受体拮抗剂以及磷酸二酯酶-5抑制剂等，可改善特发性肺动脉高压的血流动力学，尽管有不少小样本研究也发现对于CTEPH有一定效果，但尚缺乏充分的循证医学证据[18]。

4结语

总之，慢性肺栓塞与CTEPH并不少见，随着对急性肺栓塞患者长期随访的普及，可能会有更多病例被发现。充分认识慢性肺栓塞和CTEPH，理解不同影像学方法的诊断价值，是减少临床漏诊误诊的关键所在。治疗方面，手术、介入及药物治疗进展迅速，慢性肺栓塞与CTEPH患者的预后显著改善。

参考文献（略）

中国实用内科杂志

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