延迟溶栓治疗急性大面积肺血栓栓塞症的疗效

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第4期

急性大面积肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism，PTE)患者有低血压和休克等体征，病情危重，病死率高。溶栓治疗能够迅速溶解血栓和恢复肺组织灌注，逆转右心衰竭，降低病死率，是治疗急性大面积PTE的首选方法。根据国内外PTE的诊断与治疗指南[1,2]，溶栓治疗的时间窗推荐在14d以内。由于急性PTE临床表现复杂多样，患者未重视症状，未及时就诊，而直到发生了低血压、休克等严重表现时方就诊治疗，部分急性大面积PTE患者确诊时病程已超过14d。这些患者目前国内外PTE诊断与治疗指南均不推荐进行溶栓治疗。但临床PTE的发生是一个动态、复杂的病理生理过程。对于某些急性PTE来说，多个栓子的递次间隔时间不确定[3]。从患者出现首发症状时间为起点到明确诊断为终点，一些栓子脱落栓塞肺血管的时间可能超过14d，而另外一些栓子脱落栓塞肺血管的时间可能还不到14d。后者的典型表现是新近病情加重，且D–二聚体升高[3]，对于这部分急性大面积PTE患者，能否进行溶栓治疗以及溶栓治疗的疗效，目前尚不得而知。受延迟溶栓治疗成功用于下肢深静脉血栓[4]和心肌梗死患者研究结果的启发[5]，我们在临床实践中对部分病程14d、病情逐渐加重并伴D–二聚体升高(延迟溶栓)的急性大面积PTE患者给予了溶栓治疗。为了进一步探讨延迟溶栓治疗对于急性大面积PTE的疗效和安全性及影响疗效的因素，医院呼吸科年1月至年6月的接受延迟溶栓治疗患者的临床资料，并和同期收治接受窗内溶栓治疗(病程≤14d)进行比较。现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

1．入选标准：选择年1月至年6医院呼吸科收治的急性PTE患者，满足以下条件：(1)诊断符合年欧洲心脏病协会制定的急性PTE诊疗诊断标准[6]；(2)经急性PTE危险分层(包括临床特征、右心功能不全表现及心肌损伤标志物)属于早期死亡高危人群(休克或者低血压)；(3)D–二聚体均明显升高；(4)依据急性PTE病程，14d为延迟溶栓组，且具有新近症状加重；≤14d为窗内溶栓组。

2．排除标准：(1)经急性PTE危险分层属于中危人群中危或低危患者；(2)有影响右心功能的心肺疾患(包括先天性心脏病、心肌病、风湿性心脏病、心肌梗死及其他可引起肺动脉高压的心肺疾患)；(3)有溶栓或抗凝治疗的禁忌证。

3．共纳入患者62例，其中男28例，女34例，平均年龄(55.6±1.9)岁，均经CTPA确诊。

二、研究方法

1．临床资料收集：

对患者的筛选采取查阅住院病历，收集入院时，住院期间及出院后的相关资料，包括患者的基本信息、入院时的一般情况、基础疾病、临床表现、治疗前后辅助检查结果、治疗方式、不良事件、住院期间是否发生PTE复发及死亡事件，建立患者数据库。

2．治疗方法：

所有患者均给予注射用阿替普酶(rt–PA)mg，2h溶栓治疗，溶栓后常规继以低分子肝素或普通肝素抗凝治疗，3～5d后加用华法林钠，起始剂量为4.5～6.0mg，当凝血酶原时间国际标准化比值(INR)为2.0～3.0后停用肝素，继续华法林钠治疗。

3．疗效判断：

溶栓治疗后1周评估两组患者临床症状、动脉血气分析、血B型脑钠肽(BNP)、心肌肌钙蛋白I(TNI)和CT肺动脉阻塞指数(CTI)及超声心动图肺动脉收缩压(SPAP)和右心功能变化。CTI的计算方法：患者进行CT肺动脉造影(CTPA)后按照Qanadli等提出的公式CTI＝Σ(n×d)计算[7,8]，其中n代表栓子所在位置的分值，将每侧肺分为10个肺段，各包括10支肺段动脉，上叶各3支，中叶(右肺)或舌叶(左肺)各2支，下叶各5支，1支肺段动脉出现栓子记为1分，孤立的肺亚段动脉栓子被认为是相应的上一级肺段动脉部分阻塞，也记为1分。在肺段动脉以上动脉内出现栓子时，记总分，分值等于其所属肺段动脉总数，n值范围从最小值1即单一肺段动脉阻塞，到最大值20即双侧肺动脉阻塞。d代表栓子阻塞的程度(部分阻塞为1分，完全阻塞为2分)。最后结果用CTI百分数(CTI%)＝[∑(n×d)/40]×%表示。根据临床表现、实验室检查及影像学分析，按照痊愈、显效、进步、无效、恶化及死亡进行疗效判断[9,10]。(1)呼吸困难：基本消失：无呼吸困难或呼吸困难不肯定；明显缓解：呼吸困难减轻程度≥50%；改善：呼吸困难减轻程度25%～50%；无变化：呼吸困难程度无明显变化；恶化：呼吸困难程度较前加重。(2)胸痛：完全缓解：胸痛消失；明显缓解：胸痛减轻程度约75%；中度缓解：胸痛减轻程度约50%；轻度缓解：胸痛减轻程度约25%；无缓解：胸痛减轻程度25%。(3)超声心动图(ultrasoniccardiogram,UCG)：治愈或基本治愈：估测SPAP30mmHg(1mmHg＝0.kPa)；显效：估测SPAP下降幅度30mmHg；有效：估测SPAP下降幅度10～30mmHg；无效：估测SPAP下降幅度10mmHg；恶化：估测肺动脉收缩压无下降或较前升高。(4)CTPA：治愈或基本治愈：缺损或稀疏肺段完全消失或遗留不足1个肺段；显效：CTI改善≥75%；有效：CTI改善≥25%但75%；无效：CTI改善25%或无变化；恶化：CTI恶化。

治疗转归：(1)治愈：指呼吸困难基本消失，胸痛完全缓解，UCG和CTPA治愈或基本治愈；(2)显效：指呼吸困难明显缓解，胸痛明显缓解，UCG和CTPA显效；(3)改善：指呼吸困难改善，胸痛中度缓解，UCG和CTPA有效；(4)无效：指呼吸困难、胸痛无明显改善，UCG或CTPA无效；(5)恶化：指呼吸困难、胸痛等症状较前加重，UCG或CTPA恶化；(6)死亡。治愈、显效或进步均视为有效；计算有效率，恶化或死亡视为严重事件。

4．出血量的评定方法[11]：

大出血包括致命性出血、颅内出血、血红蛋白下降20g/L或需输注ml红细胞；微量或少量出血定义为血红蛋白下降20g/L。

5．统计学分析：

采用SPSS17.0统计软件处理。计量资料以±s表示，计数资料以频数和百分数表示。正态分布及方差齐性计量资料组间均数比较采用独立样本t检验，组内溶栓前、后比较采用配对t检验，非正态分布或方差不齐的计量资料组间组内均采用秩和检验；计数资料用χ2检验或Fisher精确概率法。多因素相关分析采用多因素非条件logistic回归分析，计算相对危险性(RR)和95%可信区间(CI)。P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

本研究共纳入62例患者，均经CTPA确诊，其中延迟溶栓组30例，窗内溶栓组32例。与窗内溶栓组[(7.2±0.6)d]比较，延迟溶栓组病程长[(24.8±0.9)d,P0.]，SPAP[(69±4)mmHg]与窗内溶栓组相比较高[(55±4)mmHg,P0.05]，病程加重时间(5.3±0.8)d，其余年龄、性别、D–二聚体、CTI指数、BNP、TNI、PaCO2及PaO2等检测指标两组间比较差异无统计学意义(表1)。

二、治疗结果

1．延迟溶栓组30例中23例有效(77%)，窗内溶栓组32例中25例有效(78%)，两组比较差异无统计学意义(P0.05)，两组均无恶化及死亡病例(表2)。

2．延迟溶栓组与窗内溶栓组化验指标ΔBNP、ΔTNI、ΔCTI、ΔPO2及ΔPCO2均表示溶栓后较溶栓前改善情况，两组间独立样本t检验结果均P0.05，差异无统计学意义(表3)。

3．延迟溶栓组随着病程时间延长，治愈率及有效率呈下降趋势，但无统计学意义(P0.05，表4)。

三、并发症

延迟溶栓组发生出血病例9例，无大出血病例。窗内溶栓组出血病例8例，其中大出血1例，两组比较差异无统计学意义(P0.05)。

四、影响延迟溶栓治疗疗效的因素

延迟溶栓组30例患者中有效23例，无效7例，分别从年龄、性别、既往病史、病情加重时间及各项临床检验指标做溶栓疗效的危险因素分析比较。单因素分析显示延迟溶栓治疗有效组合并高血压的比例较高、年龄较大和PaO2较低(P0.05或0.01)，logistic多因素回归分析未发现延迟溶栓治疗有效的预测因素(均P0.05)。

讨论

本研究结果显示对于病程14d的急性大面积PTE患者，选择性给予延迟溶栓治疗，1周后有效率和出血发生率为77%和30%，与同期收治的病程≤14d急性大面积PTE患者给予窗内溶栓组相当(分别为78%和25%)，对于部分病程已超过14d的急性大面积PTE患者(高危层)，如果有新近症状加重且D–二聚体升高，延迟溶栓可以获得较好的疗效。

既往研究结果显示，溶栓治疗可迅速溶解血栓，缓解血栓栓塞造成的血管闭塞，改善血流动力学和心功能。溶栓治疗时间窗：约92%患者对溶栓治疗有反应，表现为36h内临床及超声心动图的改善。症状出现48h内溶栓获益最大，但溶栓治疗对症状发生6～14d的患者仍有效[12]。Daniles等[13]回顾分析了5项有关肺栓塞的临床试验，例患者中例进行了溶栓前后肺灌注扫描，例进行了溶栓前后肺动脉造影，以肺灌注扫描的改善程度判定溶栓有效，分析肺栓塞病程和溶栓疗效之间的关系，结果显示：随着病程的延长，溶栓治疗的疗效也逐渐降低。线性回归分析结果显示，溶栓时机每延迟1d，肺灌注扫描的改善率降低0.7%，但发病6～14d进行溶栓治疗的患者仍可从中获利。研究结果表明，急性PTE的延迟溶栓治疗，时间越长则溶栓后患者症状、体征差别越大；但也有报道指出，即使发病1个月后延迟溶栓，患者仍可获益[11]。

由于急性肺栓塞实际上并非静止的疾病状态，而是一种动态、复杂的病理生理过程。对于急性肺栓塞的患者，可能并非在单一时间点上的某一次栓子脱落堵塞肺血管，而是反复栓子脱落栓塞肺血管的过程，这种反复栓子脱落的时间无法预计。本研究中我们选取的患者均符合急性大面积肺栓塞诊断，虽然整体病程超过14d，但有新近症状加重，病程加重时间平均为(5.3±0.8)d，且D–二聚体均明显增高。D–二聚体是经凝血酶及因子Ⅻ作用的交联纤维蛋白降解产生的终末产物，是反映体内凝血和纤维溶解的理想分子标志物之一。D–二聚体对VTE的敏感度可达94%～99%[14]，研究结果显示[15]：血栓形成组的血浆D–二聚体水平明显高于正常组，且血栓形成体积大小与血浆D–二聚体水平呈正相关。随着病程的延长和抗凝药物的应用，血浆D–二聚体的水平会逐渐回落，至15～20d时逐渐恢复正常[16]。D–二聚体水平升高提示体内存在新鲜血栓形成，此时给予溶栓治疗可以快速溶解新鲜血栓，从而迅速改善肺栓塞引起的右心功能不全，增加血流和恢复右心功能，减少休克的发生，提高患者生存率，快速溶栓同时还可以防止血管慢性阻塞，降低肺动脉高压的危险程度。由于肺组织有双重血运供给，并又可直接从肺泡内摄取氧气，故肺组织一般不发生缺氧坏死，即使发生也相对较轻，因此与急性心肌梗死不同，肺栓塞患者溶栓的主要目的是溶解血栓，而不完全是保护肺组织，只要血栓尚未机化就仍有溶栓的机会[11]。

溶栓治疗的主要并发症为出血，多为穿刺部位出血。严重者甚至危及患者生命。本研究结果显示延迟溶栓组与窗内溶栓组不良事件的发生率无明显差异，且无大出血病例发生，提示延迟溶栓治疗不会增加不良事件发生率，安全性良好。

本研究中延迟溶栓组溶栓效果良好，但通过分析可以看出，影响延迟溶栓组溶栓成功率的主要因素为年龄，合并高血压及溶栓前PaO2。治疗有效的患者多合并高血压病，且年龄高于治疗无效组，溶栓前低氧血症明显。对于无合并症的年轻肺栓塞患者大多数接受溶栓治疗，但仅有小部分高龄或有并发症的病情不稳定患者接受溶栓治疗，这可能是因为担心大出血风险的发生，多选择保守、谨慎的治疗方法。但是对老年患者或存在并发症的患者来说，放弃溶栓治疗并不是降低病死率的安全途径[17]。研究结果显示，高血压是老年组PTE最常见的危险因素[18]，由于高血压患者可存在明显的血管内皮损伤、高凝状态和纤维溶解功能的改变，即血栓前状态(prothromhoticstate，PTS)，与高血压病情进展、血栓性并发症的发生及远期预后密切相关。有文献报道[19]，老年原发性高血压患者的确存在PTS，随着血压水平升高，PTS标志物水平变化越来越明显；由于病程发展以及脏器累及的程度增强，导致血管壁硬化和破坏程度加重，血小板、凝血系统显著活化，抗凝血酶大量消耗，纤维溶解系统亦发生一定改变，这种改变将加剧高血压病程的发展，产生血栓形成倾向。肺血管床堵塞15%～20%时可出现低氧血症，溶栓前PaO2减低提示患者通气/血流比例失调，可能对溶栓效果有一定影响。但logistic多因素回归分析未发现延迟溶栓治疗有效的预测因素，故年龄、合并高血压病及溶栓前低氧血症是否能够作为溶栓成功的独立危险因素，尚需扩大样本量进一步证实。随着病程时间的延长，延迟溶栓组治愈率及好转率有所下降，无效病例增加，虽无统计学差异，但考虑可能与样本例数较少有关，栓子栓塞肺动脉后可发生溶解、机化再通或继发原位血栓形成，这些病理生理变化的时程不同个体间差异也很大。故临床筛选病程14d的患者时，应考虑其病程加重时间，病程时间越长可能溶栓效果欠佳。本研究观察溶栓后临床及检验指标的变化选取时间为溶栓后1周，发现临床指标明显改善，且与窗内溶栓组无明显差异，但延迟溶栓的远期效果仍需进一步观察。本研究中，在溶栓前延迟溶栓组SPAP为(69.2±4.0)mmHg，正常溶栓组SPAP为(54.8±4.0)mmHg，在溶栓后延迟溶栓组SPAP为(42.9±5.0)mmHg，正常溶栓组SPAP为(33.3±2.0)mmHg，尽管组间ΔSPAP比较无统计学差异，但仍可以看出在溶栓前后延迟溶栓组SPAP均高于窗内溶栓组，Pengo等[20]报道急性肺栓塞后6个月、1年、2年慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的发生率分别是1.0%、3.1%和3.8%。故随着病程延长，追踪观察延迟溶栓组与正常溶栓组PTE复发、CTEPH形成和死亡是需要进一步明确的问题。

本研究结果表明，对于病程14d的急性大面积PTE(高危层)，如果有新近症状加重，且D–二聚体增高，采取延迟溶栓治疗，其疗效和安全性与常规溶栓治疗相当。需要更大样本的前瞻性随机对照研究与长时间随访，以进一步探讨延迟溶栓治疗近期疗效的预测因素及其对于患者远期预后的影响。

参考文献（略）

（收稿日期：-10-22）

（本文编辑：蔡蜀菁）

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