罕见卒中病例分享之脑静脉血栓的少见病因

病史

一位27岁年轻女性患者因严重头痛2天后全面性癫痫发作入院。这是患者首次癫痫发作。患者发病前4个月一直口服避孕药，无吸烟史，无感染征象。4岁时行晶状体脱位摘除术。其他病史不详。家庭成员均无早年发病的血管病史。

体格检查

患者烦恼，神经科查体示左侧肢体轻偏瘫。认知和感觉功能正常。

辅助检查

MRI检查显示上矢状窦不完全性血栓形成，脑实质无任何异常。患者唉接受抗凝和抗癫痫药物治疗后迅速恢复。在MRI随访中，血栓形成处部分再通。实验室检查显示同型半胱氨酸血浓度增高至umol/L(正常值＜13umol/L)。且发现该患者是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）CT突变的杂合子携带者，该突变与高同型半胱氨酸血症有关。给予患者维生素B12和叶酸治疗。因为患者也同时存在低滴度的抗磷脂抗体，故怀疑其患有抗磷脂抗体综合症，这可能导致硬膜窦血栓形成。继续口服抗凝治疗。

随访

在之后1年的随访中，患者诉右侧髋关节疼痛。X线检查和骨密度测定显示骨质疏松。这时已检测不到抗磷脂抗体，但同型半胱氨酸浓度仍高（umol/L）。其他氨基酸浓度检测显示高蛋氨酸血症（umol/L，正常范围15-32umol/L）与低半胱氨酸血症（16umol/L，正常范围31-50umol/L）。确诊患者为经典的同型半胱氨酸尿症，检查发现胱硫醚-β-合成酶基因的两个杂合突变也进一步支持了该诊断。同型半胱氨酸尿症患者通常有马方（Marfan）综合征的表现。补充高剂量吡哆醇（每日mg）未使同型半胱氨酸浓度降低，因此开始给予限制蛋氨酸饮食。3个月内，同型半胱氨酸浓度降至44umol/L。然后患者口服阿司匹林mg/d来代替抗凝药物。

影像学发现

诊断

同型半胱氨酸尿症所致的上矢状窦血栓形成。

讨论

高同型半胱氨酸血症是血管病的已知因素。中度增高的高同型半胱氨酸血症（13-30umol/L）在一般人群中患病率为5％-10％，甚至轻微的增高都可能增加罹患脑静脉血栓的风险。同型半胱氨酸浓度增高与亚甲基四氢叶酸还原酶CT基因突变有关，本例患者正是该基因突变的杂合子。但是，患者的同型半胱氨酸浓度约为umol/L。血浓度超过umol/L表明为经典的同型半胱氨酸尿症。这种全球患病率约为1:的遗传代谢障碍最常见的病因为胱硫醚-β-合成酶基因突变，已知该基因存在几种突变，在该患者中发现了其中的两种。该酶通过吡哆醇（维生素B6）依赖途径催化同型半胱氨酸和丝氨酸合成胱硫醚。在有胱硫醚-β-合成酶基因缺陷的患者，可发现同型半胱氨酸和蛋氨酸浓度增高，而半胱氨酸浓度降低。在这种基因突变的纯合子携带者中，可发现其同型半胱氨酸血浓度高达正常人的50倍，但杂合子携带者的血浓度并不高。

特别讨论

同型半胱氨酸尿症患者很少发生脑静脉血栓，有些在童年时发生该病的报道。但是，Linmebank等在46例脑静脉血栓的成人患者筛查了胱硫醚-β-合成酶基因最常见的突变（T），并发现一名既往未诊断为同型半胱氨酸尿症的纯合子携带者。因同型半胱氨酸尿症较罕见，诊断通常会延误。在吡哆醇治疗有效的胱硫醚-β-合成酶基因缺陷患者中，通过补充吡哆醇可以使同型半胱氨酸浓度恢复到接近正常。在吡哆醇治疗无效的类型中，通过补充甜菜咸（一种甲基供体替代物）促进同型半胱氨酸甲基化仍然可以显著降低同型半胱氨酸浓度，也可以给予限制蛋氨酸饮食。如果患者始终Wie接受治疗，半数患者会在30岁前发生血栓事件。