肺癌并发肺栓塞患者的临床特征

作者及来源

孙薇,王海燕,文仲光,马楠,肖燕,马凌云,魏晓阳,谢晓玮.

中华结核和呼吸杂志,,39(3):-.

摘要

目的探讨肺癌并发肺栓塞患者的临床特点、危险因素及预后。

方法回顾分析年2月至年1医院医院收治17例肺癌合并肺栓塞(肺癌合并肺栓塞组)的患者资料，其中男13例，女4例；年龄38～82岁，平均(65±9)岁。分别选取同期在我院确诊为肺癌的患者20例(肺癌组)，男14例，女6例，年龄34～81岁，平均(63±9)岁。肺栓塞患者10例(肺栓塞组)，男7例，女3例，年龄42～85岁，平均(70±7)岁。采用logistic回归进行危险因素分析，采用Kaplan-Meier分析总生存时间。

结果17例中确诊肺癌同时合并肺栓塞者2例，确诊肺癌前发生肺栓塞者4例，确诊肺癌后发生肺栓塞者11例。肺癌合并肺栓塞组不明原因呼吸困难者12例，肺癌组6例，两组比较差异有统计学意义(P0.05)；肺癌合并肺栓塞组咳嗽者11例，肺栓塞组2例，两组比较差异有统计学意义(P0.05)。肺癌合并肺栓塞组的血氧分压为(67±18)mmHg(1mmHg＝0.kPa)，低于肺癌组的(87±12)mmHg，差异有统计学意义(P0.05)；肺癌合并肺栓塞组白细胞为(8.9±5.3)×/L，D-二聚体为(±)μg/L，均高于肺癌组的(4.5±3.0)×/L和(±)μg/L(P0.05)。多因素分析显示，血红蛋白g/L、白细胞11×/L、D-二聚体μg/L、血氧分压80mmHg、腺癌、高病理分期(TNM分期)是肺癌发生肺栓塞的危险因素(OR值分别为1.58、2.24、3.15、3.06、3.44、2.09)。截至年1月31日，肺癌合并肺栓塞组患者的中位生存时间为5.8个月，明显低于肺癌组(14.9个月)和肺栓塞组(18.3个月)，差异均有统计学意义(均P0.05)。

结论肺癌合并肺栓塞患者的常见临床表现以不明原因的呼吸困难、咳嗽、发热为主，病理类型以腺癌常见，肺癌确诊后前5个月可能为肺栓塞高发期，肺癌患者合并肺栓塞患者的生存时间缩短。Ⅲ～Ⅳ期肺癌、低血红蛋白血症、高白细胞血症、高D-二聚体及低氧血症是肺癌患者并发肺栓塞的独立危险因素。

正文

肺栓塞(pulmonaryembolism)是以血栓栓塞、羊水栓塞、空气栓塞及脂肪栓塞等各种病因阻塞肺动脉系统的一组疾病或临床综合征的总称，其中肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE)最为常见，是肺栓塞的主要类型，通常认为肺栓塞就是指PTE。PTE是肺癌患者常见的并发症，且是导致肺癌患者死亡的主要原因之一。研究结果显示，肺癌患者发生静脉血栓的风险是普通人群的22倍，并使患者病死率增加2～8倍。因此，本研究旨在探讨肺癌并发肺栓塞的临床特点、危险因素及预后，为采取相应的有效防治措施提供理论依据，现将结果报道如下。

对象与方法1.一般资料

年2月至年1月，医院医院收治的17例肺癌合并肺栓塞(肺癌合并肺栓塞组)患者，男13例，女4例，年龄38～82岁，平均(65±9)岁，均经病理学证实，按组织学分类：腺癌13例，鳞癌3例，小细胞癌1例。TNM分期Ⅰ期＋Ⅱ期5例，Ⅲ期＋Ⅳ期12例。肺癌组为同期住院的单纯肺癌患者20例，男14例，女6例，年龄34～81岁，平均(63±9)岁。肺栓塞组为同期住院的单纯肺栓塞患者10例，男7例，女3例，年龄42～85岁，平均(70±7)岁，采用性别、治疗方式等匹配。两组患者基本资料与肺癌合并肺栓塞组比较差异无统计学意义(P0.05)，具有可比性。

2．临床症状及体征：

不明原因的呼吸困难为最常见的临床症状，其次为咳嗽、胸痛、发热、心悸，肺栓塞三联征(呼吸困难、咯血及胸痛)发生率低。呼吸急促、双肺呼吸音粗、呼吸音低为最常见体征。

3．诊断标准：

所有患者均经病理学及影像学明确诊断为肺癌；肺癌的分期按照国际抗癌联盟(UICC)年修订的指南进行；PTE的诊断按照中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准，肺癌合并肺栓塞组17例及肺栓塞组10例患者均经四肢血管彩色多普勒超声检查、心电图检查、CT肺动脉造影检查及实验室检查等明确肺栓塞诊断；肺癌组20例患者根据诊断标准经以上检查证实无肺栓塞及血栓性疾病。

4．研究方法：

收集肺癌合并肺栓塞组及肺癌组、肺栓塞组共47例患者的临床资料及实验室参数，包括性别、年龄、个人史(吸烟、喝酒)、既往病史，血常规、血生化、肺癌病理类型及分期、影像学检查，同时收集肺癌合并肺栓塞组肺栓塞发生的时间。随访时间至患者死亡时间或年1月31日为止，生存时间以月为单位。

5．统计学处理：

采用SPSS13.0统计软件进行分析，连续性变量进行正态性检验，符合正态分布的变量用±s表示，计数资料以例数(百分比)表示。对符合正态分布且具方差齐性的计量资料进行F检验，组间两两比较采用SNK检验，不符合的采用非参数检验。计数资料进行χ2检验，组间两两比较采用Scheffe法检验。采用无序二分类变量的多元logistic回归模型(因变量：PTE＝1，非PTE＝0)进行多因素分析。采用Kaplan-Meier计算患者的总生存时间。检验水准α＝0.05，P0.05为差异具有统计学意义。

结果

1．临床表现：

17例肺癌合并肺栓塞的患者中，以呼吸困难为主要体征12例，咳嗽11例，发热9例，咯血5例，胸痛4例，心悸5例。肺癌组20例中呼吸困难6例，咳嗽13例，发热6例，咯血8例，胸痛2例，心悸2例。肺栓塞组10例中呼吸困难8例，咳嗽2例，发热2例，咯血3例，胸痛2例，心悸3例。

2．实验室参数：

白细胞总数、D-二聚体和血氧分压，肺癌组患者分别与肺癌合并肺栓塞组及肺栓塞组相比差异有统计学意义(P0.05)；而血小板总数三组比较差异无统计学意义(表1)。

3．影像学检查：

(1)四肢血管彩色多普勒超声检查示下肢深静脉血栓形成11例，上肢深静脉血栓形成2例，无明显异常4例；(2)17例肺癌合并肺栓塞患者全部行心电图检查，表现为SIQⅢTⅢ(Ⅰ导联见宽大的S波，Ⅲ导联出现Q波、T波倒置)者5例，心电轴右偏者6例，右束支传导阻滞(RBBB)2例，V1－3T波倒置2例，Ⅱ、Ⅲ、AVF导联ST段压低者4例；(3)CT肺动脉造影检查示肺动脉主干充盈缺损9例，多发肺栓塞5例，胸腔积液3例。

4．肺栓塞发生时间：

17例肺癌合并肺栓塞患者中，确诊肺癌同时合并肺栓塞者2例，确诊肺癌前发生肺栓塞者4例，确诊肺癌后发生肺栓塞者11例，其中最长时间为6.6个月，8例肺栓塞发生于肺癌确诊后前5个月内，肺栓塞发生于确诊肺癌后的时间中位数为3个月。

5．肺癌合并肺栓塞的多因素分析：

纳入肺癌伴发肺栓塞的危险因素主要有病理类型、肿瘤分期、实验室指标、生活方式、基础疾病、治疗方案。模型血红蛋白g/L，癌胚抗原(CEA)10μg/L，白细胞11×/L，血氧分压80mmHg(1mmHg＝0.kPa)，D-二聚体μg/L[5]。采用二分变量多元logistic回归模型分析，结果发现腺癌、Ⅲ～Ⅳ期肺癌、低血红蛋白血症、高白细胞血症、D-二聚体增高及低氧血症是肺癌患者并发肺栓塞的独立危险因素(OR值分别为3.44、2.09、1.58、2.24、3.15、3.06)，余指标差异无统计学意义(表2)。

6．治疗：

肺癌合并肺栓塞组17例均经低分子肝素或华法林抗凝治疗，1例经重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗。同时行化疗8例，放疗3例，生物靶向治疗2例，余4例未行其他治疗。其中化疗组平均生存时间为(7.2±2.6)个月，非化疗组平均生存时间为(3.0±1.5)个月，化疗组总生存时间高于非化疗组(P0.05)。

7．三组患者的生存分析：

肺癌合并肺栓塞组患者的中位生存时间为5.8个月，肺癌组患者为14.9个月，肺栓塞组患者为18.3个月。分别对三组患者进行Kaplan-Meier生存比较，肺癌合并肺栓塞组总生存时间明显低于肺癌组和肺栓塞组(P0.05，图1)。

图1三组患者生存时间分析(χ2＝10.，P＝0.)

讨论

PTE是由来自右心或静脉系统的血栓阻塞肺动脉干及其分支而引发肺循环以及呼吸功能障碍的一系列病理生理变化的临床综合征，往往导致死亡或慢性肺动脉高压。文献报道肺栓塞是恶性肿瘤常见的并发症，原因主要与恶性肿瘤引起机体的凝血与纤维溶解机制异常，易出现血栓性或出血性疾病有关。恶性肿瘤可使肺栓塞的发病率增加4倍，且病死率、致残率及临床漏诊率均较高。因此，研究肺癌合并肺栓塞患者的临床表现、危险因素和实验室检查，对提高肿瘤治疗水平及患者生存质量意义重大。

肺癌合并肺栓塞的临床症状不典型，呈多样化，临床上易导致漏诊及误诊。本研究中肺癌合并肺栓塞患者最常见的临床表现以不明原因呼吸困难、咳嗽、发热为主，其中不明原因呼吸困难12例，咳嗽11例，发热9例，这些症状虽然不是肺栓塞或肺癌所特有的，但本研究结果显示肺癌合并肺栓塞组患者呼吸困难明显高于单纯肺癌组，而肺癌合并肺栓塞组咳嗽的患者明显高于单纯肺栓塞组，因此患者出现上述症状要高度警惕肺癌合并肺栓塞的可能。研究结果显示，肺栓塞可能是恶性肿瘤的首发症状，少数患者血栓形成可先于恶性肿瘤其他临床表现数月或数年，在本组病例中以肺栓塞为首发表现者4例，肺癌与肺栓塞同时发现者2例。因此，临床上对于不能解释的肺栓塞应考虑有无肺癌及其他恶性肿瘤的可能，而肺栓塞可能是肺癌潜在的信号。据文献报道4%～12%的患者静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)伴随恶性肿瘤，本研究中8例肺栓塞发生在肺癌确诊前后5个月内，与文献报道相符，VTE在肿瘤确诊的最初3个月内发病率最高，随后降低。原因可能为肿瘤引起机体体液变化激活了凝血系统，同时初期肿瘤治疗可激发其高凝状态。

文献报道，恶性肿瘤中肺癌合并肺栓塞的发生率最高，其中腺癌是最常见的病理类型。本组17例肺癌中腺癌13例，比例高，并使患者发生肺栓塞风险增加了3.44倍，与文献报道一致。原因可能为肺腺癌细胞产生的组织蛋白酶激活机体凝血系统分泌黏液蛋白，引起机体变态反应，使血管内膜、心脏瓣膜的胶原及周围组织退变、纤维素样变和上皮细胞脱落，造成局部血栓或赘生物形成，并且肿瘤可单独激活血小板并产生经典的弥漫性凝血，引发陶瑟综合征。

研究结果显示，D-二聚体虽然对诊断PTE的敏感性较差，但对PTE的排除有较大价值，本研究结果显示，肺癌患者D-二聚体μg/L时发生肺栓塞的风险增加3.15倍，因此我们认为，可将D-二聚体作为预测肺癌患者发生肺栓塞的指标。也有学者认为，较高的D-二聚体水平(≥μg/L)可作为判断肺癌患者预后不良的有效指标，随着D-二聚体水平升高，5年总生存率显著下降。根据年欧洲心脏学会急性肺栓塞诊断治疗指南，肿瘤属于静脉血栓栓塞症的中等诱发因素，当低可能性、中度可能性及不可能性肺栓塞患者D-二聚体高敏检测为阴性时，可排除肺栓塞的可能；而高度可能性肺栓塞患者检测结果为阴性时仍需进行进一步检查；当低可能性及不可能性肺栓塞患者D-二聚体中度敏感检测为阴性时，可排除肺栓塞的可能；而中度可能性、高度可能性肺栓塞患者检测结果为阴性时亦需进行进一步检查。文献报道，白细胞可激活血小板和血管内皮细胞并通过相互作用，分泌组织因子及血管内皮生长因子，促进血栓形成，本研究结果显示，高白细胞血症的肺癌患者合并肺栓塞的风险增高2.24倍，与文献报道结果一致。

本研究中肺癌合并肺栓塞组患者的生存时间明显低于单纯肺癌组及单纯肺栓塞组，这可能与肺癌合并肺栓塞后的治疗有关。文献报道恶性肿瘤患者系统化疗后发生深静脉血栓的概率是普通人群的2～6倍，如应用化疗药物环磷酰胺、丝裂霉素C、甲氨蝶呤等可使蛋白S、C缺乏和抗凝血酶Ⅲ减少，长春新碱、多柔比星等可直接损伤血管内膜。其他因素如激素、靶向药物治疗可破坏肿瘤细胞，诱发急性肿瘤溶解综合征，可加重患者高凝状态引发血栓，而放疗以及血管生长抑制剂的使用均可增加肿瘤患者肺栓塞的发生率。肺癌患者一旦发生肺栓塞，导致其生存期缩短，治疗难度及治疗费用增高，因此早期诊断及预防显得尤为重要。

本研究存在一定局限性，有待进一步改善。一方面缺乏大量临床病例，入组的患者不能反映总体肺癌合并肺栓塞患者的临床特点；另一方面，肺癌患者亚临床静脉栓塞不能排除。

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