产后输血和出血是发生静脉血栓栓塞的独立

袁燕平编译黄绍强审校

复医院

妊娠是一种逐渐进展的高凝状态，以防止产妇分娩时发生致命的出血。然而，凝血平衡的改变也增加了妊娠期间血栓栓塞的风险。与非妊娠妇女相比，妊娠期间静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加了5-10倍，而产后期间增加了20倍[1]。肺栓塞仍然是孕产妇死亡的主要原因之一。已知的VTE主要危险因素有既往血栓史、易栓症、类风湿疾病、炎症性肠病、肥胖、制动和高龄妊娠等等。而与妊娠相关的危险因素包括卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠、子痫前期和剖宫产[1,2]。

近年来，许多国家在产科护理中实施了评分系统，采用低分子量肝素作为VTE高危妇女血栓预防的方案。瑞典在年发布了相应指南，采用基于主要风险因素(风险增加5倍)的加权风险评估方案，用于识别血栓预防的高危人群[3]。产后出血(PPH)和输血被认为是产后VTE的可能危险因素。然而，它们是否是独立的危险因素，以及是否或者多大程度上应该在产后血栓预防的指南中实施，还没有结论。为了探讨产后输血和出血对VTE风险的影响，瑞典隆德大学的ThurnL等调查了在血栓预防指南引入瑞典之前，产后输血和出血是否是独立的产后VTE的危险因素，其相关结果发表在近期的《ThrombosisResearch》[4]。

在这项基于人口的回顾性队列研究中，作者纳入了年至年间在斯德哥尔摩地区分娩的所有妇女。由于缺乏产科血栓预防指南实施之后血栓预防方面的可靠数据，因此作者调查的是指南实施前的一段时间。彼时只有既往血栓史的产妇才被常规考虑血栓预防（约0.3%）。通过使用瑞典独特的个人识别号码，国家医学出生登记处(MBR)的数据被链接到斯德哥尔摩输血数据库和国家出院登记处(NDR)。MBR报告数据是强制性的，包括从孕早期开始的信息、体重、身高、胎次、吸烟习惯、分娩细节和结果变量(如APGAR评分、胎儿体重和新生儿诊断)等。输血数据库包含所有血液成分的数据，包括识别号、血型、成分序列号、时间以及是否输注。NDR记录了至少住院一天的患者数据。通过交叉比对MBR和NDR识别出在年至年期间从分娩之日起至产后6周内诊断为VTE的产妇。

PPH被定义为产后24小时内估计失血量超过mL。通过将MBR链接到输血数据库，所有在产时以及产后24小时内接受输血的产妇都被识别出来，同时还包括血型、红细胞单位数以及血浆或血小板的数据。产后贫血定义为产后第2天血红蛋白g/L。

年至年期间，斯德哥尔摩地区总共例分娩，识别出56例VTE，其中21例(38%)肺栓塞。这表明产后VTE的发生率为0.7‰。产后VTE病例和对照人群的特征见表1。VTE组多胎妊娠、高BMI（≥30）、胎盘早剥、子痫前期、剖宫产、输注红细胞及PPH的比例明显高于对照人群。然而年龄40岁、吸烟、IVF或者非O型血都不影响VTE的发生率。

表1VTE产妇和背景人群的人口统计学和临床特征。

表2采用不同模型评估PPH和/或红细胞输注作为VTE高危因素的OR值。不同的校正变量会影响红细胞输注对VTE风险的OR值。当不考虑妊娠并发症时，红细胞输注引起VTE风险的OR值为7.2，对妊娠并发症和PPH进行校正后，红细胞输注引起VTE风险的OR值为3.0(95%CI1.2~7.9)。而对妊娠并发症和/或红细胞输注进行校正后，单纯PPH并未增加VTE风险。

表2PPH和红细胞输注导致产后VTE风险的多元模型（粗略风险和各种校正风险）。

表3的六个模型，每个模型都评估了所选变量之间的关系。模型1提示，红细胞输注和胎盘并发症都是主要危险因素，它们彼此独立，OR值分别为4.9和6.9，当两者复合时，风险显著增加至16.1(图1)。模型2用PPH代替红细胞输注进行同样的分析，结果显示单独PPH并不是独立的危险因素，与胎盘并发症复合没有叠加作用。模型3提示大量输注红细胞时，VTE风险呈线性增加，输注3U红细胞发生VTE的风险从输注1~3U红细胞时的3倍增加到5倍。作为主要结果，模型4将“单独PPH”和红细胞输注作为风险因素分开来评估。不同于红细胞输注，PPH本身并不是VTE的主要独立危险因素。模型5将仅输注红细胞与在红细胞基础上添加血浆输注的产妇进行比较，结果显示，与未输血的人群相比，同时输红细胞和血浆者VTE的风险没有增加。

表3采用logistic模型估计红细胞输血、输血量、PPH和血浆输血作为产后VTE的危险因素的真实OR值

图1不同回归模型（1、2、4、5）的OR值和负95%置信区间

剖宫产始终使产后VTE风险增加约3倍。其他校正变量在不同的模型中也几乎是恒定的。输注红细胞的产妇VTE的绝对风险为5‰，而剖宫产是2‰。同时伴有胎盘并发症（子痫前期和/或胎盘早剥）和输注红细胞的产妇发生VTE的风险增加最高，为17倍（图2）。

图2不同风险组，每例分娩中估计的产后VTE绝对风险

与分娩相关的红细胞输注，而不是PPH，是产后VTE的一个主要的独立危险因素，并且呈现剂量依赖性。

近期一个Meta分析显示，剖宫产是产后VTE的一个主要独立风险因素（OR=3）[5]。本研究证实子痫前期和胎盘早剥也是产后VTE的主要独立危险因素，提示综合考虑子痫前期、胎盘早剥和剖宫产对获得足够的风险评估很重要。

大样本的研究人群和数据库的强制输血数据记录，使本文可以准确反映分娩时的失血量和成分输血情况。由于产后VTE的几个危险因素之间存在着众所周知的相关性和相互作用，本文一个主要的优势是对红细胞和血浆输注、PPH和胎盘并发症(子痫前期和胎盘早剥)进行单独分析，以及对其他变量进行校正以确定它们的OR值和独立性。

输血增加产后VTE风险的原因可能有几方面。产妇流失的是全血，但回输的是浓缩红细胞（血球压积60%~65%），这不是一种生理状态，因此可能增加血液粘稠度。另一个解释可能是库血的输注本身会影响凝血。有文献表明输注储存20天的红细胞增加VTE风险[6]。储存红细胞中一氧化氮水平降低，导致血管收缩；乳酸水平升高，导致pH值降低和炎症细胞因子释放，所有这些都会影响凝血和增强高凝状态[7]。

在这个研究中，令人意外的是，同时输注红细胞和血浆的亚组，VTE风险并没有增加，而这类产妇病情可能是最严重的。不过本研究不是为了评估血浆的添加对VTE风险的影响，输注血浆的病例很少，统计效能较低，尚无法得出关于添加血浆的肯定结论。我们推测血浆通过其中的促凝和抗凝剂（如抗凝血酶、蛋白C或蛋白S）起保护作用而降低VTE风险。虽然这一发现需要更多研究，但它与平衡输血方案的预期结果是一致的，并提示在产科出血需要输注红细胞时，尽早给予血浆的好处。

没有输注红细胞的单纯PPH不是VTE的独立危险因素，这与既往的几个报道是相反的。以往的那些研究，没有考虑红细胞输注的影响，也没有对剖宫产、子痫前期或胎盘早剥等因素进行校正，这可能导致高估了OR值。

子痫前期和胎盘早剥作为产后VTE的风险因素已经被纳入瑞典血栓预防指南，子痫前期增加产后VTE风险是多因素的，但其中一个原因可能是诱发轻度DIC导致严重病例中抗凝血酶水平降低[8]。血浆中的抗凝血酶在子痫前期产妇可能对VTE有保护作用。

非O型血产妇出血风险较低，但据报道其发生子痫前期和静脉血栓形成的风险较大。VTE风险的增加可能与VIII因子、血管性血友病因子(vWF)和炎性细胞因子水平的升高有关[9]。然而本篇研究发现非O型血组VTE的风险没有明显增加。

众所周知，IVF增加产前血栓形成的风险，这在很大程度上是由于卵巢过度刺激综合征(OHSS)的高风险所致。之前有研究讨论过IVF是否增加产后血栓形成的风险，本篇研究并不支持这一结果。由于IVF与胎盘并发症、高龄妊娠、多胎妊娠和剖宫产相关，未经校正的分析可能会导致过高的产后VTE风险估计。

综上所述，单纯的红细胞输注（而非PPH本身）是产后VTE的独立危险因素，可使其风险增加大约5倍，并且呈现剂量依赖性，如果同时伴有胎盘并发症（子痫前期和/或胎盘早剥）则发生VTE的风险急剧增加到17倍左右。因此建议将输注红细胞的产妇纳入产后血栓预防方案中，尤其对输注了红细胞的子痫前期产妇应特别予以重视。今后还应该进一步研究血浆对产后VTE风险的影响。

参考文献：

1、LindqvistP,Dahlb?ckB,Mar?álK.Thromboticriskduringpregnancy:apopulationstudy.ObstetGynecol.;94(4):-9.

2、JamesAH,JamisonMG,BrancazioLR,MyersER.Venousthromboembolismduringpregnancyandthepostpartumperiod:incidence,riskfactors,andmortality.AmJObstetGynecol.;(5):-5.

3、LindqvistPG,HellgrenM.Obstetricthromboprophylaxis:theSwedishguidelines.AdvHematol.;:.

4、ThurnL,WikmanA,LindqvistPG.Postpartumbloodtransfusionandhemorrhageasindependentriskfactorsforvenousthromboembolism.ThrombRes.;:54-60.

5、BlondonM,CasiniA,HoppeKK,etal.RisksofVenousThromboembolismAfterCesareanSections:AMeta-Analysis.Chest.;(3):-96.

6、SpinellaPC,CarrollCL,StaffI,etal.Durationofredbloodcellstorageisassociatedwithincreasedincidenceofdeepveinthrombosisandinhospitalmortalityinpatientswithtraumaticinjuries.CritCare.;13(5):R.

7、LelubreC,VincentJL.Relationshipbetweenredcellstoragedurationandout







































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