学习药理血液系药物抗凝血药

一凝血因子抑制药

肝素

来源：

正常血液中含有肝素0.mg%，由肥大细胞合成。广泛存在于各组织中，以肺、肝含量居多。（年首次从肝脏中发现该物质，因而命名为肝素。现在主要从牛肺或猪小肠粘膜提取）

成分：酸性粘多糖，分子中有大量-SO4-2,大量的阴电荷、强酸性，是肝素干扰血液凝固的理化基础。

分子量：

*天然肝素分子量-不等，是生物合成的差异

*“低分子肝素”，是指分子量≤的肝素，这个量级的肝素仅与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合。

*较大分子量的肝素，与ATⅢ结合外，还能抑制血小板功能等，多环节抗凝作用，造成出血倾向明显。

生理学和药理学：

1抗凝血作用

——凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、ⅩⅡa,都属于丝蛋白酶类，其活性中心为丝氨酸残基。

——血液中最重要的抗凝物质

①抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）

②肝素

③肝素辅助因子（CHⅡ）

（其中，①、②占抗凝活性的75%）

——抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）为丝氨酸蛋白抑制物，与凝血因子活性中心的丝氨酸残基结合，“封闭”活性中心，导致凝血因子的活性降低、失活。

——肝素辅助因子（CHⅡ），与Ⅱa，抑制Ⅱa的活性。

——肝素，主要是激活ATⅢ、CHⅡ，促进ATⅢ、CHⅡ与各凝血因子的结合，其结合率分别加大倍和0倍。

*肝素的抗凝血作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）和肝素辅助因子（CHⅡ）。

*肝素主要是激活血液中的ATⅢ、CHⅡ，使其与Ⅱa等因子的结合率百倍增加，达到灭活Ⅱa等因子的活性，纤维蛋白(Ⅰa)形成减少，从而呈现抗凝作用

2调血脂作用：

激活微血管壁脂蛋白酯酶（LPL）,促进甘油三酯分解，类似“苯氧酸类降血脂药”（氯贝丁酯、非诺贝特等）

用途：

1防止各种急性血栓形成（心梗、脑梗、肺栓塞、静脉血栓等）——不是溶栓！

（心梗救治：溶栓、扩冠、抗凝、恢复心肌功能等）

2防治DIC

DIC的动因：

——血管内皮损伤：细菌、病毒、败血症、高热、过敏→在血管内形成毒素

——组织损伤：骨折、烧伤、手术、胎盘早剥等→组织液进入血液

DIC的机理：

各种动因→激活凝血因子→弥漫性（播散性）血管内微血栓形成

//→微循环障碍

//→消耗大量纤维蛋白（Ⅰa）→血液中[Ⅰa]↓→继发性出血

肝素抗DIC的作用：

肝素→抗凝作用，防治微血栓的形成，抗弥漫性（播散性）血管内凝血（DIC）

肝素→进而避免消耗大量的纤维蛋白（Ⅰa），防治继发性出血

3利用其体外抗凝作用：

体外循环手术：心、血管方面

血液透析术

心导管术

不良反应：

1自发性出血（出血倾向）：用量过多——粘膜出血、关节腔积血、脑出血、伤口处血等

监测凝血时间：正常5-12min，＞30min，确定用药过量（试管法直接观察）。

对抗药：鱼精蛋白①带有阳电荷，强碱性，消除肝素的作用。②用于止血：肺咯血等。

2其他不良反应

华法林（苄丙酮香豆素）香豆素类口服抗凝药

作用：

1构-效关系：与VitaminK结构形似，产生竞争性拮抗作用，在肝脏妨碍了VitaminK的利用，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。

2显效速度慢：原有的凝血因子在大约12小时后才能耗竭。

3无体外抗凝血作用。

用途：

1防止血栓栓塞性疾病（栓塞性静脉炎、肺栓塞、心梗、心血管手术等），防止血栓形成和发展。

2与肝素联用：急性凝血倾向时，同时使用肝素+华法林，1-2日后，即可单独使用华法林维持凝血效果。

不良反应：

一般是出血倾向，对抗药——VitaminK。

枸橼酸钠

作用：与血浆中的Ca++（Ⅳ因子）形成可溶性络合物，使游离的[Ca++]↓,产生抗凝效果。

用途：2.5%溶液作为血液抗凝剂，ml血液，加入10ml抗凝剂。

不良反应：

导致低血钙；

导致继发性出血；

解救——补充Ca++。

二促进纤维蛋白溶解药（溶栓药）

链激酶

β-溶血链球菌培养液中提取——有抗原性——过敏休克

尿激酶

来源：人的肾合成的一种β球蛋白，有尿液中提取——无抗原性。

作用：促进由纤溶酶原→纤溶酶的过程，对新鲜形成的血栓有溶解作用（12小时内），对陈旧血栓溶解效果差。

用途：急性血栓形成性疾病——心梗、脑血栓、肺血栓等。

不良反应：过量——出血倾向（对抗药：抗纤溶酶药——氨甲苯酸）

蝮蛇抗拴酶

抗凝血、抑制血栓形成、溶解血栓

机理：抑制Ⅰ→→Ⅰa的过程（降低Ⅰ因子的含量——消耗Ⅰ因子）

用途：对脑血栓形成效果较好。

蚓激酶同上

组织型纤溶酶原激活物（t-PA、rt-PA）

t-PA——人类正常细胞培养方法制备

rt-PA——DNA重组技术合成

作用特点：

①血栓纤维蛋白亲（Ⅰa）和力强，选择性激活与Ⅰa结合的纤溶酶原→溶栓作用。对循环中的纤溶酶原激活较差——选择性作用强——出血倾向副作用小（与尿激酶比较，有数百倍的关系）[非血浆型作用、选择性作用]

②半衰期较短：大约t1/2=9min。

三抗血小板药

Aspirin

在血小板内，抑制环氧酶，TXA2生成↓，血小板聚集↓