ISTH大会报道血栓栓塞性疾病抗凝治疗

编者按年5月25日～28日，第62届国际血栓与止血学会（ISTH）的SSC大会（ScientificandStandardizationCommittee）在法国蒙彼利埃召开，会议吸引了全球多位专家学者的参与。大会设有主题演讲、ISTH科学标准化学会专题论坛、教育论坛和壁报展示等丰富多彩的形式。学术内容涵盖出血障碍、凝血因子、纤溶和蛋白水解、血管生理学和血栓栓塞性疾病五大领域。丁香园特别邀请到首都医科医院-北京呼吸疾病研究所杨媛华教授撰文，分两期为各位读者带来本次大会上血栓栓塞性疾病抗凝治疗领域的最新研究成果。本期内容将聚焦新型口服抗凝药物用于静脉血栓栓塞症的RCT和真实世界研究的最新成果。

NOAC用于静脉血栓栓塞症：来自RCT的证据

1EINSTEINDVT/PE研究：纳入/排除标准变化对研究结果的影响迄今为止，已经有多个随机III期临床试验比较了NOAC与传统抗凝药物用于VTE的疗效和安全性，例如利伐沙班的EINSTEIN-DVT/PE研究和阿哌沙班的AMPLIFY研究。在本次ISTH大会上，德国学者Beyer-Westendorf等公布的研究将AMPLIFY研究的纳入/排除标准用于EINSTEIN-DVT/PE研究人群，观察这一做法是否会改变EINSTEIN-DVT/PE研究的转归结果。共有5,例EINSTEIN-DVT/PE研究患者适合分析（队列1），2,例患者因不符合AMPLIFY研究的纳入/排除标准，单独进行分析（队列2）。

结果显示，在队列1中，利伐沙班相比依诺肝素/VKA显著降低VTE复发风险（相对风险[RR]0.63；95%可信区间[CI]，0.42～0.95；P=0.，图1），同时显著降低大出血风险（RR0.48；95%CI0.29～0.80；P=0.，图2）。在队列2中，利伐沙班与依诺肝素/VKA的疗效和大出血发生率相近，无显著差异。

这意味着，如果将AMPLIFY研究的纳入/排除标准用于EINSTEIN-DVT/PE研究的话，利伐沙班预防VTE复发的疗效将显著优于依诺肝素/VKA，大出血风险也显著降低，比EINSTEIN系列研究汇总分析得出的结果更好。

Beyer-Westendorf教授的这项研究提示我们，研究设计上并非很大的差异也可能对研究结果带来关键性的影响，因此对不同研究的直接比较应当持谨慎的态度。此外，由于真实世界研究的纳入/排除标准比RCT更宽泛，且能够在真实临床实践中验证RCT的结果，因此真实世界研究和RCT研究相互补充有助于我们获得更全面的视角，做出更合理的临床决策。

2APEX研究：Betrixaban延长抗凝预防VTE未能达到主要终点Betrixaban是一种新型口服Xa因子抑制剂，半衰期为18～27小时，目前正处于III期临床研究阶段。在本次ISTH大会上，美国哈佛大学医学院GibsonCM教授的研究团队公布了观察Betrixaban的APEX研究的结果，NEJM于年5月27日刊登了APEX研究论文。APEX研究为多中心、双盲双模拟、随机、活性药物对照III期研究，共纳入7,例急性内科重症住院患者，比较Betrixaban延长抗凝（80mg/d，35±7d）和依诺肝素常规抗凝（40mg/d，10±4d）预防VTE的疗效和安全性。主要疗效终点为35±7天期间症状性近端或远端DVT、非致死性PE、VTE相关死亡或非症状性近端DVT的复合终点。主要安全性终点是直至停药后7天出现的符合ISTH定义的大出血事件。在预先设定的主要终点分析中，对于D-二聚体≥2倍正常值上限（ULN）的患者，Betrixaban相比依诺肝素未能减少主要终点（6.9%vs8.5%，RR0.81，95%CI0.6～1.00；P=0.）。探索性分析显示，对于APEX研究总体人群，Betrixaban相比依诺肝素显著减少主要终点（5.3%vs7.0%，RR0.76；0.63～0.92；P=0.），而大出血或致命性出血无明显增加（0.7%vs0.6%，RR1.19；0.67～2.12；P=0.55）。从研究的设计来看，APEX研究未能达到预先设定的主要终点。NOAC在真实世界中的疗效和安全性1德累斯顿NOAC前瞻性登记研究：利伐沙班用于特殊VTE人群的探索德累斯顿NOAC登记研究是一项大型前瞻性注册登记研究，始于年，德累斯顿地区的多位医生参与了该研究，拟入选例需要NOAC长期抗凝治疗的患者。在本次ISTH大会上，公布了该研究两个数据集中利伐沙班用于非常见部位VTE（unusualsiteVTE）和青少年VTE患者的初步数据。

共有21例非常见部位VTE患者接受了利伐沙班治疗，平均年龄56岁，其中4例（19.0%）为颅内静脉血栓形成（cerebralveinthrombosis，CVT），16例（76.2%）为内脏静脉血栓形成（splanchnicveinthrombosis，SVT），1例（4.8%）为卵巢静脉血栓形成。平均随访13.4个月，利伐沙班的平均使用时间为±天。

治疗期间无一例患者出现VTE复发。10例患者出现16例次出血并发症，包括8例小出血（符合ISTH标准），6例临床相关非大出血和2例大出血。只有一例患者因胃肠道大出血而停用利伐沙班。无一例患者死亡。利伐沙班治疗依从性良好（90.5%）。目前对于上述非常见部位血栓，还没有抗凝药物被批准用于其治疗，德累斯顿NOAC注册登记研究显示利伐沙班有用于此类患者的潜力。

此外，在对18例18岁以下VTE患者（平均年龄15.7岁）数据集的分析中，利伐沙班治疗19±12个月期间共观察到2例VTE复发（11%），复发原因均为利伐沙班用量不足。在安全性方面，无一例患者出现大出血并发症。

综上所述，对于非常见部位VTE人群和18岁以下VTE人群，德累斯顿NOAC注册登记研究为我们提供了一些初步的证据，提示利伐沙班是一种可行的治疗药物。虽然目前利伐沙班还没有用于18岁以下VTE患者的适应症，但是观察该药用于儿科患者VTE治疗和二级预防的EINSTEINJUNIOR研究正在进行当中，让我们期待这一更大样本量的研究结果公布。

2中国人群真实世界研究：利伐沙班预防肺栓塞复发有效、安全在本次ISTH大会上，中医院连天宇等的研究带来了利伐沙班在中国PE人群的真实世界数据。这项前瞻性、单中心、开放标签观察性研究纳入在.5～.8期间确诊的急性PE患者（n=70），给予利伐沙班（15mg，每天两次，共3周；之后20mg/d，至少3个月）治疗，在1个月、3个月时进行随访，之后每6个月随访一次，直至2年。结果显示，利伐沙班中位治疗时间为19.5个月（12个月，8%；6～12个月，34%；3～6个月，31%；3个月，27%）。在疗效方面，3例患者（4.2%）出现症状性PE复发（1例在治疗6个月之后，2例在治疗9个月之后）。在安全性方面，22例患者（31.4%）出现非大出血，大多数出血程度非常轻微。无一例患者出现大出血。1例患者（1.51%）出现慢性血栓栓塞肺动脉高压（CTEPH），该患者既往有肺动脉高压病史。共有5例患者死亡（7.1%），其中3例死于恶性肿瘤，1例死于心肌病，1例死因不明。虽然目前利伐沙班在中国还未获批PE治疗的适应症，但是这项真实世界研究为利伐沙班用于中国PE人群增加了新的证据，显示利伐沙班长期治疗时PE复发率低，未导致大出血并发症。3SWITCHING研究：从VKA换用NOAC强化用药信念，提高生活质量

SWITCHING研究由医院AbdouJK教授牵头开展，前期研究发现VKA控制差（治疗窗内时间[TTR]50%）的患者其疾病认知、用药信念（即对治疗必要性的认知）和生活质量相比控制良好（TTR75%）的患者要差。但是，对于VKA控制差的患者换用NOAC时上述因素的变化及其对依从性的影响的研究还相当缺乏。在本次ISTH大会上，SWITCHING研究公布了这方面的研究成果，报告了华法林换用NOAC一个月后上述因素的变化。

该研究共纳入例患者，其中77%为房颤患者（平均CHA2DS2VASc评分3.3±1.5分），19%为VTE患者，平均年龄68±13岁。平均VKA治疗时间±周。应用阿哌沙班和利伐沙班的患者比例分别为56%和44%。在服用华法林时（T0）和换用NOAC一个月时（T1）对患者进行修订版疾病认知问卷、用药信念问卷和抗凝治疗量表（anti-clottreatmentscale，ACTS）的评定。ACTS评定包括抗凝治疗对生活质量的影响和抗凝治疗给患者带来的益处两方面内容。结果显示，房颤/VTE患者换用NOAC一个月时用药信念和ACTS评分显著改善。这些改善有可能会转化为依从性的改善。已知对抗凝治疗依从性差与VTE和房颤患者的不良转归相关，因此未来的一个重要研究方向是观察NOAC带来的用药信念和生活质量的改善能否转化为长期依从性的改善。既往EINSTEIN研究已经发现利伐沙班治疗的患者满意度高，真实世界数据也提示利伐沙班坚持治疗率高，治疗满意度高。小结在本届ISTH大会上，血栓栓塞领域尤其是NOAC方面有大量的研究结果发表。已上市的NOAC利伐沙班用于VTE的疗效和安全性得到了RCT以及真实世界研究的进一步证实。RCT与真实世界研究数据相互补充，能够让我们以更加全面的视角评价NOAC，更好地指导临床应用。

编辑：李志礼

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