肺栓塞四

慢性血栓栓塞性肺动脉高压

发病率

由慢性肺栓塞导致的肺动脉高压发病率很难确定，甚至比确诊急性肺栓塞还困难。25年前仅美国每年就有超过50万有症状的急性肺栓塞的幸存患者。从那时起，患病人数不断增加，其中许多病例没有症状。慢性血栓性栓塞发生率取决于未溶解的急性血栓的比例。一项研究估计只有0.5%临床确诊的急性肺栓塞患者发展成慢性血栓栓塞性疾病。如果这个比例是正确的，并且只计算有症状的急性肺栓塞患者数量，那么每年在美国大约名患者会进展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压。但是，因为大多数被诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者没有急性栓塞病史，所以真实的发病率可能会高得多；我们估计的发病率要高5至10倍。

不管真实的发病率如何，急性栓塞和由此引起的慢性血栓栓塞性疾病的发生率都比一般认为的要高很多，而且漏诊情况严重。年Houk等回顾了例主肺动脉慢性血栓栓塞病例，但发现只有6例患者在生前被正确诊断。通过死亡率和随机尸检中血栓栓塞发生率可以推测，目前在美国有超过10万患者存在可以被手术治疗缓解的肺动脉高压。

病理学和发病机制

尽管大部分慢性肺血栓栓塞疾病患者没有意识到既往血栓栓塞病史，否认既往深静脉血栓病史，但是绝大部分患者未溶解的肺动脉栓子来自急性栓塞。有一些患者存在未溶解的血栓的原因尚不能确定，但一定有多种因素在其中单独或联合发挥作用。

大量血栓可以轻易打败血栓溶解机制。主要动脉分支的完全闭塞会阻止纤溶物质接近血栓，使其不能完全溶解血栓。复合栓子也可能不能溶解。有些栓子由不能被普通机制溶解的物质构成（完全机化的纤维栓子、脂肪或肿瘤）。患者本身纤溶机制不正常或某些患者自身存在形成血栓的倾向或高凝状态。另外还有一些特殊的情况，长期留置中心静脉导管和起搏器有时与肺动脉栓子有关。更少见的原因中包括肿瘤栓子；从胃、乳腺、肾恶性肿瘤上脱落的肿瘤碎片已经被证实可以引起慢性肺动脉闭塞。右房粘液瘤也可以脱落碎片成为栓子。

当血块楔入肺动脉，以下过程中的一个将会发生。

1.机化血栓进一步形成管状，纤维分隔（束状或网状）将管状结构隔开，产生许多相互交错的通道，内皮细胞覆盖其表面。

2.完全纤维机化且没有形成管状结构的血块可能进一步形成致密纤维结缔组织肿块，使动脉管腔完全闭塞。

按前面所描述和讨论的内容，少数患者表现为自身存在形成血

栓的倾向或高凝状态。这种不正常状态可能导致肺血管床内形成自发性血栓、促进血栓形成或造成栓子的近端产生新的血栓。但是，无论血管内残留血栓的诱发因素是什么，肺血管高压的形成原因是复杂的。随着时间推移，肺血流重新分布导致正常血管床内的血流和压力不断增加，进一步造成与埃森曼格综合症类似的前毛细血管病变。

除了肺血流重新分布导致血液动力学异常外，其他因素也可能参与其中。例如，肺切除术后，右心血流会%流向一个肺，造成肺动脉压力轻度增高，即使随访11年这种现象仍然存在。但是，我们经常会发现血栓栓塞疾病患者即使被血栓闭塞的血管床小于50%，也有可能存在肺动脉高压。这表明，交感神经链接、激素水平变化或两者一起作用在发病初始正常的肺血管床中，并进一步引起肺动脉高压。这个过程在闭塞初始时即在同侧或对侧肺开始。

无论是何种原因，正常的血管床发生肺动脉高压的情况是严重的，因为这个过程会导致无法进行手术治疗。因此，根据我们在治疗血栓性肺动脉高压上积累的经验，我们越来越倾向于早期手术以避免上述改变的发生。

临床诊断

慢性血栓栓塞性肺动脉高压常难以识别，但这种原因造成的肺动脉高压是可以治疗的。慢性血栓栓塞可能没有特殊的症状和体征。与其他原因导致的肺动脉高压一样，最常见的慢性血栓栓塞性肺动脉高压症状是劳力型呼吸困难。呼吸困难症状与临床检查中发现的任何异常情况无明确关系。

大约50%严重肺动脉高压患者会有非特异性胸痛或胸闷症状。所有肺动脉高压患者都可能有咯血症状，可能由于血管内压力增高引起血管不正常扩张导致。外周水肿、早饱和右上腹胀满或不适可能由右心衰竭（肺心病）造成。一些慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者在一次小的急性肺栓塞后会出现急性右心衰竭的症状。

无论病理生理基础是什么，肺动脉高压的体征都是一样的。最初颈静脉搏动出现特征性的巨大A波。随着右心功能衰竭，V波成为优势波形。通常在左下胸骨旁可触及右室搏动。第2肋间可闻及肺动脉瓣关闭音。偶尔处于进展期的患者会出现低氧和轻度发绀。杵状指并不常见。

常出现第二心音分裂并随呼吸变化，P2亢进。肺动脉瓣听诊区可以听到尖锐的喷射性咔嗒音。随着右心功能衰竭，可出现右房奔马律和三尖瓣关闭不全杂音。因为肺动脉高压时三尖瓣存在很大的跨瓣压差，所以杂音高调且不随呼吸而改变。这些查体结果与三尖瓣本身疾病引起的结果截然不同。肺动脉瓣关闭不全的杂音也可能出现。

肺功能检查结果显示肺容量和肺通气变化不大，通常患者呼吸功能正常或轻度限制性呼吸功能障碍。肺弥散功能（DLco）常减低，并且可能是肺功能检查中唯一异常的项目。肺动脉压力升高，但一般不会高于体循环压力。静息心输出量低于正常范围，肺动脉氧饱和度降低。大部分患者低氧；非吸氧状态下氧分压50mmHg至83mmHg，平均65mmHg。CO2分压轻度下降并代偿性排出碳酸氢根。死腔通气量增加。肺通气/灌注显像扫描显示中度不匹配，肺内灌注显像不均匀，但与肺阻塞程度相关性差。

诊断

为确定慢性肺血栓栓塞症诊断，建议所有不能解释病因的肺动脉高压患者均进行标准化评估。包括以下检查，胸片可以显示肺叶、肺段或局部动脉血管明显中断或缺血，这些征象提示血管闭塞。主肺动脉扩张，右室也可能扩张且不伴有左房或左室扩张。除了以上常见的胸片结果，许多患者即使存在重度肺动脉高压，胸片结果也相对正常。心电图提示右室肥大（电轴右偏、V1导联优势R波）。进行肺功能检查以除外阻塞性或限制性肺实质病变导致的肺动脉高压。

肺通气/灌注显像扫描对于明确肺血栓栓塞诊断是必要的。完全正常的结果可以除外急性或慢性血栓栓塞。大部分肺动脉高压患者肺扫描显示相对正常或灌注显像不均匀。当扫描显示亚段或更大的灌注缺损，甚至与通气缺损相匹配时，需要行肺血管造影来确定或排除血栓栓塞性疾病。

目前，肺血管造影仍是诊断慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的金标准。造影时已经机化的血栓栓塞病变不会表现为血管内充盈缺损，而急性肺栓塞表现为血管内充盈缺损，所以对于不能确定的、慢性血栓性疾病，恰当解读肺血管造影片需要一定经验。机化栓子显示为少见的充盈缺损、网状或束状改变，血管被血栓完全栓塞时表现类似于先天性肺血管缺失。机化血栓再通后，再通管腔边缘呈圆齿状或锯齿状。因为同时存在血管壁增厚和近端血管扩张，造影上血管直径大致正常。肺动脉高压末端血管造影表现为迅速变细和截断现象。

肺动脉高压的病因可能是慢性血栓栓塞时，就应该进行肺血管造影检查。我们中心已经为数千肺动脉高压患者行血管造影术，并且无死亡病例。

除了肺血管造影，年龄超过40岁的患者有必要进行冠状动脉造影和其他心脏检查。如果发现有意义的心脏疾病，在肺动脉血栓内膜剥脱术同时可以进行其他心脏手术。

大约15%患者，鉴别原发性肺动脉高压与末端小血管肺血栓栓塞很困难。对这些患者行肺血管镜检查或许可以帮助诊断。肺血管镜是一种纤维内镜，通过隧道导管（centralline）进入肺动脉。肺血管镜头端有一球囊，充满盐水后可以阻断血管。从而可以在一个无血的视野下观察肺动脉壁。血管镜观察慢性血栓栓塞性疾病的典型表现包括内膜增厚并且不规则，存在疤痕、网状纤维横贯小血管。网状纤维被认为是栓塞小血管的栓子溶解后的残留物，是重要的诊断依据。血栓性疾病可以看作血管的栓塞，发现血栓同样有诊断意义。

药物治疗

长期抗凝治疗是药物治疗的核心内容。主要用于阻止再次发生栓塞，但也可以用于限制肺血管内血流较慢区域产生血栓。常规使用下腔静脉滤器预防肺栓塞复发。如果使用腔静脉滤器和抗凝治疗后仍复发血栓，即刻溶栓治疗可能有效，但溶栓药物不能改变疾病慢性进程。

使用利尿剂和血管扩张剂治疗右室衰竭，虽然症状可以有所改善，但效果通常是短暂的，因为心脏衰竭是由机械性梗阻造成的，梗阻解除前心衰不会改善。同样，药物治疗不能改善预后，仅起到支持作用。由于存在支气管循环，肺栓塞很少造成组织坏死。因此外科动脉内膜剥脱术可使远端肺组织重新进行气体交换。

另一个唯一可选择的术式是移植。但是，我们认为移植不适用于这种疾病，因为患者在等候供体时会死亡、移植手术风险更高、存活率更低（有经验的中心肺移植一年存活率大约为80%，而肺动脉内膜剥脱术一年存活率大约为95%）。此外，肺动脉内膜剥脱术疗效持续时间长久，不会持续存在排斥和服用免疫抑制剂造成的风险。

自然病史

慢性血栓栓塞性肺动脉高压的预后不佳，几乎所有患者死于右心衰竭的进展。因为起病隐匿，通常当患者出现呼吸困难和/或出现右心衰竭早期症状时才能被诊断，此时疾病已经进入进展期，肺动脉压力已经较高（平均大于40mmHg）。Riedel研究中的13名患者，其中9名患者在被诊断为右心衰竭后平均28个月死亡。其中7名患者产生新鲜血栓导致肺栓塞复发，均被血管造影中出现新的充盈缺损或尸检证实。患者被确诊时肺动脉高压的严重程度与患者生存期相关。