预防下肢深静脉血栓防止肺栓塞

长期卧床或髋、膝关节置换术（TKA）后，常规应用低分子肝素(LMWH)抗凝来预防深静脉血栓（DVT）形成。但较大剂量的LMWH给药途径复杂、需严密监测凝血功能、引起注射部位局部毛细血管破裂伴发淤斑、瘙痒及灼热感等不足，须严格定量导致患者依从性差。近年来的一些新药如利伐沙班(Rivaroxaban）、阿派沙班、达比加群酯等，使得抗凝更加简单。以利伐沙班为例，其为一高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。与LMWH相比Rivaroxaban具有更多优点，主要表现为：1、起效迅速，每日只需口服一次，剂量固定，无需在定期监测下调整剂量，依从性提高；2、不受年龄、性别、体重和食物的影响，即使伴有肾功能不全（肌酐清除率大于30ml/min）也可使用，相对副作用小；3、服药后的体内生物利用度高，且与其他常用药物，例如阿司匹林、非甾体类抗炎药和地高辛等的相互作用小，性能稳定；4、临床研究表明，将Rivaroxaban用于房颤、缺血性脑卒中、急性冠脉综合症、深静脉血栓等血栓栓塞性疾病的治疗，疗效可靠，能够稳定发挥抗凝血和抗血栓作用，降低血管再栓塞的风险。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势正是临床上所迫切需求的。已有研究显示,在降低骨科大手术患者DVT事件发生方面,Rivaroxaban比LMWH有更优或至少相同的疗效。正因为Rivaroxaban具有更高的安全性和有效性,所以其在预防DVT形成治疗中有逐渐取代LMWH地位的趋势。预防下肢深静脉血栓形成中能否使用Rivaroxaban替代LMWH也已成为目前的研究热点。

1.利伐沙班预防下肢深静脉血栓（DVT）的形成

低分子肝素能有效地预防髋部骨折患者术后DVT的发生，对血小板、血红蛋白、凝血机制无影响,未明显增加术后引流量。BullR等提出，使用LMWH可导致手术后出血量的增加。在预防血栓的同时还要评价药物剂量导致的出血风险，尤其是在关节置换术，如果血液淤积于关节置换部位，会对手术效果产生很大的不利影响。而多项研究结果显示,骨科手术使用Rivaroxaban安全可行,其出血与缺血事件发生率均较低。

RECORD(regulationofcoagulationinmajororthopaedicsurgeryreducingtheriskofDVTandPE)研究将一级疗效终点定为DVT、非致死性PTE和全因死亡发生率；二级终点为严重VTE的发生率。RECORD1研究共入选例THA（全髋关节置换术）患者，随机接受35天利伐沙班（Rivaroxaban）或者依诺肝素治疗，所有患者均接受双侧下肢静脉造影，结果显示，和依诺肝素相比，利伐沙班（Rivaroxaban）明显减低了一级和二级疗效终点的发生，大出血及小出血的发生率利伐沙班（Rivaroxaban）组与依诺肝素组没有显著性差异。RECORD2研究入选了例THA患者，比较了利伐沙班（Rivaroxaban）延期预防至35天和依诺肝素短期预防至10-14天的疗效和安全性，35天后，所有患者都进行了双下肢静脉造影，结果显示，与依诺肝素相比，利伐沙班（Rivaroxaban）明显减低了一级和二级终点事件的发生而没有增加出血事件。RECORD3研究入选了例TKR（全膝关节置换术）患者，比较了利伐沙班10mg，一日一次与皮下注射依诺肝素40mg之间的差异。与依诺肝素治疗相比，利伐沙班可使总体VTE(包括深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]以及全因死亡)发生的相对危险度下降（RRR）49％，其降低重大VTE（近端DVT，PE以及VTE相关死亡）发生率的效果优于依诺肝素。利伐沙班使相对危险度下降（RRR）62％，利伐沙班具有卓越疗效的同时，其大出血事件的发生率很低且与依诺肝素相当（利伐沙班组为0.6％，依诺肝素组为0.5％）。两组非大出血事件发生率也相似。RECORD4研究入选了例TKR（全膝关节置换术）患者,比较的是利伐沙班10mg，一日一次与皮下注射依诺肝素30mg，一日两次的差别（依诺肝素该用药方案在美国获准用于TKR患者）。试验结果表明，与依诺肝素相比，利伐沙班（Rivaroxaban）使TKR患者总VTE发生的相对危险度下降31％(p=0.)，而安全性与依诺肝素相当。

虽然RECORD是一项在矫形骨科人工髋、膝关节置换术患者中进行的多国参与的随机、双盲、双模拟、对照的Ⅲ期临床研究，旨在比较在接受THR患者中采用延长疗程的利伐沙班（5周）和延长疗程的依诺肝素（5周）预防术后VTE的疗效和安全性。其规模和结果可信程度就当前来说，在世界范围内是空前的。但vanThiel等对部分RECORD试验结果提出了质疑，RECORD3全髋关节置换中采用依诺肝素剂量为40mgqd，用了10-14d,而RECORD4全膝关节置换中推荐的依诺肝素剂量则是30mgbid，同样用10-14d；RECORD3中依诺肝素和利伐沙班的疗效终点差异明显（9.2％），而RECORD4试验中推荐剂量（30mgbid）依诺肝素的这种差异性就明显降低（3.2％）；同样，RECORD3试验中观察到的症状性静脉血栓有显著差异（依诺肝素2％，利伐沙班0.7％，P=0.），而RECORD4试验中这种差异无统计学意义（依诺肝素1.2％，利伐沙班0.7％，P=0.）。在RECORD2试验中，虽然依诺肝素组疗效终点比利伐沙班高7.3％,但利伐沙班组抗凝时限平均为36d，依诺肝素抗凝时限为10-14d，而根据美国胸科医师协会（ACCP）提出的抗凝时限，对全髋关节置换患者抗凝需35d，显然该实验中依诺肝素组抗凝时间太短，这样可能会影响依诺肝素组的疗效终点，使得比较研究中的有效性明显倾向于利伐沙班。

EINSTIEN-DVT研究显示：口服药物利伐沙班相对于其他当前广泛应用的药物如低分子肝素、依诺肝素、磺达肝葵钠和口服维生素拮抗剂(VKA）来说，其预防VTE的效果更加显著并且不增加出血危险。此研究的特点在于利伐沙班的用量与其他试验不同，此试验中利伐沙班的用量调整至15mgbid-20mgqd疗程三周,这就为我们临床利伐沙班不同剂量的使用提供了更丰富的依据。

HuismanMV等将RECORD1、3、4三组试验数据纳入研究，对独立的试验数据进行整合，然后在Mantel-Haenszel统计方法的基础上建立固定效应模型，再计算出比值比（OR）和95％置信区间，所有的数据统计都通过ReviewManager和ComprehensiveMeta-Analysis等统计软件计算。结果表明依诺肝素组有症状的下肢深静脉血栓的发生率明显高于利伐沙班组(1.2％：0.6％;OR,2.04;95％CI,1.32-3.17)而主要出血和临床相关的次要出血事件的发生率，利伐沙班组明显要低于依诺肝素组，此研究并未纳入RECORD2的试验数据，因为在RECORD2中两种药物用药时间不同，无法进行有效地对比。

杨晨等对利伐沙班与伊诺肝素比较预防骨科大手术后深静脉血栓的Meta分析（7个随机对照试验，共包括例行择期膝、髋关节大手术，年龄≥18岁的患者），采用口服利伐沙班与注射依诺肝素预防静脉血栓（包括深静脉血栓及肺栓塞）比较，结果表明利伐沙班均显著优于依诺肝素。因此，采用利伐沙班预防深静脉血栓应是较为合理的选择。而对于主要安全性终点及次要安全性终点风险，两组无明显差异（P0.5）。几乎所有研究均表明，出血事件的发生率随着使用时间的延长而逐渐增加，纳入研究使用利伐沙班时间为35±4天，考虑到利伐沙班价格较高，2周左右的使用时间似乎更为合理，这与指南推荐使用抗凝剂的时间为2周基本一致。对于利伐沙班使用过程中的出凝血时间延长，基本所有对象通过减少药物摄入后迅速恢复至正常范围，极少数需要停止使用，故不必要频繁监测出凝血时间。

2.利伐沙班的用法与用量

由于Rivaroxaban临床应用还处于初级阶段，并且使用Rivaroxaban后抗凝作用检测存在困难,尤其是对因子Xa的检测手段有限，现有用药方案多为经验性。大部分研究中Rivaroxaban的用量均为10mgqd，用药疗程根据试验目的、患者病情一般局限于2周至35天左右，现已有利伐沙班治疗其他疾病的用量和疗程的研究。由于Rivaroxaban的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症，尚无对抗Rivaroxaban药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收，或血浆蛋白(PPT)来抵抗出血；一旦发生出血，对出血的处理应采取以下步骤：推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7-11小时，在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。适当的对症治疗，例如：机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血，待药物代谢完全可以有效止血。

3.指南对于利伐沙班使用的建议

推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。

4.待解决的问题和对将来的展望

虽然利伐沙班在预防深部静脉血栓已经有了一定的经验，在肺栓塞、房颤的适应症刚刚在中国获批，但它真实世界的临床研究，尤其单独对亚裔人或华人的临床研究相对较少。对于长期用药的效果和并发症等问题，还有待深入研究，尤其在药物用量方面，上述研究大部分药物用量为10mgqd，只有少量的研究将药量提高至15-20mg，利伐沙班连续和间断使用何者更好，如何使用，最佳使用时间，以及一旦大出血如何进行拮抗体内药物等。针对这些问题，今后尚需开展更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验和临床经济学评价以提供可靠证据，我们应该致力于多种药量用法的研究，充分观察不同药量的疗效差别和了解作用机制，进一步指导临床用药。

利伐沙班目前主要应用于预防静脉系统血栓形成，尤其以骨科手术后下肢制动的患者预防血栓的研究为主，但少量研究显示利伐沙班对动脉系统的血栓形成也有一定的预防作用，例如对房颤患者应用利伐沙班来预防血栓形成的ROCKET研究和对急性冠脉综合症的ATLAS研究成为了近年的研究热点，房颤的适应症由于ROCKET研究结果，已经在中国获批了该适应症，而急性冠脉综合症的结果，虽然TIMI-51得出了阳性结果，我们还要期待着COMPASS研究的结果。

冠心病患者在经皮股动脉介入术后，一般常规应用低分子肝素来抗凝，减少冠脉和支架内血栓的形成，如果确实能够证明利伐沙班对动脉系统也有较好的抗凝作用，那么就可以直接避免了低分子肝素给药途径、血药浓度检测、出血风险高的一系列弊端。利伐沙班在ATLAS研究中已经得到了令人欣慰的结果，对冠心病的治疗应该有广阔的前景。