抗血管生成药物联合肝动脉栓塞介入治疗晚

肝癌分为原发性肝癌(primary1ivercarcinoma，PLC)和继发性肝癌，继发性肝癌又称转移性肝癌，人体其他各部位发生的恶性肿瘤，都可以通过血液或淋巴系统转移至肝脏，邻近器官的肿瘤更可以直接浸润肝脏，形成继发性肝癌。我们通常说的肝癌，大多指的是原发性肝癌(PLC)即肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿。我国是肝癌大国，新发肝癌人数占全球人数一半以上，死亡率在恶性肿瘤死亡率中居第三位。手术是肝癌的首选治疗方法，但能有手术机会的病人只有约20%-30%。对于不能手术切除的肝癌患者，局部治疗（包括消融治疗和介入治疗）是主要的治疗选择。肝癌介入治疗，即经肝动脉栓塞（TAE）或肝动脉化疗栓塞(TACE)，目前已被国际上公认为不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方法。但TACE术并非没有缺点，靶动脉被栓塞后，周围经常会出现新的肿瘤血管生成，直接促进了肿瘤的进展和侵袭。因此抗血管生成药物联合肝动脉栓塞在治疗肝癌中可能具有更好的疗效。

什么是肝动脉栓塞？

肝动脉灌注治疗（TAI）可使肿瘤局部药物浓度提高并减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。肝动脉栓塞（TAE）将栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉，阻断肿瘤供血，从而抑制肿瘤生长。而经肝动脉化疗栓塞（TACE）就是既给化疗药物，又给栓塞剂，双剑合璧，杀灭肿瘤，这种方法是目前最常用的。

肝动脉栓塞联合抗血管生成抑制剂的原理：

TACE术并非没有缺点，大组病例显示，当TACE术栓塞的靶动脉被闭塞后，周围经常会出现新的肿瘤血管生成，众所周知，肿瘤微血管的生成，直接促进了肿瘤的进展和侵袭。TACE术后反而会诱导肿瘤血管新生，是因为栓塞后，肿瘤组织缺氧会间接诱导其高表达VEGF，而VEGF所调控的下游信号通路所激活的细胞增殖，迁移以及通透性的增强在血管发生和血管生成中起首要作用，这样我们就不难理解为什么做过TACE术后，会经常发生肝癌的复发和转移。由WangB等研究者在之前的研究中，就证实了TACE术后肝细胞癌高表达VEGF。如图1所示，通过褐染鉴别，TACE组的VEGF阳性表达明显高于对照组。

那么，我们有没有办法，既可以栓塞肿瘤血管的同时，又抑制VEGF的高表达呢？答案是肯定的。近二十年来，分子靶向治疗的兴起，为肝癌患者提供了新的治疗选择，带来了新的希望。分子靶向药是根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多，其中有一类药物，作为抗VEGFR-2的小分子TKI，正成为肿瘤治疗的研究热点。VEGFR-2在VEGF家族中，主要调控新生血管的生成和转移。那么，TACE联合这类抗血管生成药物的治疗策略，理论上可以产生协同作用，TACE术所引起的VEGF高表达，可以通过抗血管生成药物来进行控制，那么实际情况真的是这样吗？我们通过一组临床试验来证明。

阿帕替尼联合TACE治疗肝细胞癌患者

甲磺酸阿帕替尼作为我国自主生产的小分子VEGFR-2络氨酸激酶抑制剂，于年获批胃癌晚期三线适应症。由LuW等研究者开展的TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的随机对照研究中，共入组中晚期HCC患者44例，患者符合：BCLC分期B/C期，Child-Pugh评分A/B，不愿进行手术切除或无法耐受手术，拥有足够肝肾功能且未接受过其他治疗。44例患者被随机分为常规TACE组（22例）以及TACE联合阿帕替尼mg/d组。经过规定周期的治疗，试验组mPFS为12.5个月明显优于单纯TACE组6.0个月，如图2所示。

再来看另一项由ZhiG等研究者开展的临床试验，该试验是一项单中心小样本的非随机对照试验，旨在观察和评估TACE联合阿帕替尼治疗肝癌合并门静脉癌栓的安全性和有效性，共入组19例患者，均符合以下入排标准：初诊HCC合并门静脉癌栓（PVTT）；BCLC分期C期；Child-Pugh肝功能评级A级；ECOG评分0-1分。所有患者均接受TACE联合阿帕替尼mg/d，经过规定治疗周期，患者mOS达到11.9个月，见图3。与单纯TACE治疗的历史既往对照相比，显著地延长了患者生存周期。

索拉非尼联合TACE治疗晚期肝细胞癌

索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，包括VEGFR，该药是首个被批准用于晚期肝细胞癌的标准药物。该项分析旨在评估TACE联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性，此次分析一共收录六项临床试验共名病例，患者基线信息如表2所示。这项Meta分析得出结论：TACE联合索拉非尼显著地提高了患者OS（HR=0.65，95%Cl：0.47-0.89，P=0.），TTP（HR?=?0.68;95%CI:0.52–0.87,P?=?0.),ORR(HR?=?1.06;95%CI:1.01–1.12,P?=?0.)，虽然联合治疗组不良反应概率提升，不过基本上临床可控。

除了以上佐证的研究外，还有许多在进行或已完结的TACE联合抗血管生成药物治疗肝细胞癌的临床研究证明了联合方案的安全性和有效性，我们有充分的证据和理由可以相信，抗血管生成药物联合TACE术可以形成机制互补，达到一个令人满意的优势联合。同时我们也相信，在未来肿瘤领域的治疗中，多学科综合性治疗与个体化相结合的治疗原则，必定是标准的治疗规范，以多学科综合治疗的模式，有计划、合理地运用手术治疗、化放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等手段，以期最大程度延长患者生存时间、控制肿瘤进展以及提高患者生存质量。

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