产麻新谭快速静脉滴注曲前列环素治疗产

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

虽然妊娠期肺动脉高压（PAH）患者的发病率较低，但是这种严重产科并发病与孕产妇的死亡率显著相关[1]。产科实践指南强烈反对PAH患者的怀孕，并建议在怀孕期间终止妊娠。然而，有些妇女在怀孕期间被诊断患有PAH并选择继续怀孕[2]。目前，PAH的治疗方法主要包括采用内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂（西地那非，他达拉非和伐地那非），鸟苷酸环化酶刺激剂（riociguat），前列环素类似物和前列环素受体激动剂（依前列醇，伊洛前列素，贝前列素，曲前列环素和selexipag）[3]。静脉输注前列环素类依前列醇仍然是PAH的一线治疗方法。但是，依前列醇的半衰期短，需要通过中心静脉导管持续肠胃外输注，限制了其在临床中的广泛使用。曲前列环素是前列环素的合成三环苯并茚类似物，具有与依前列醇相似的药理学性质，包括抗血小板聚集和肺血管系统的血管舒张作用。与依前列醇不同，曲前列环素在室温下稳定并且具有更长的半衰期，这些特点降低了突然停止输注发生反跳反应的风险，同时提高了使用的方便性和安全性[4]。然而，静脉注射曲前列环素的诱导方案尚未建立和评估。由于妊娠期出现的快速生理变化，许多PAH产妇出现严重的肺动脉高压，标准慢诱导方案可能无法避免该群体的临床症状恶化。相比之下，快速上调剂量可以更早地达到曲前列环素的有效血药浓度，并能使患者达到更好的血液动力学[5]。医院，大多数重症产科患者从外院转诊而来，要么处于妊娠晚期，要么是晚期PAH。为了迅速改善这些患病的产妇的血液动力学状态，医院在年建立了一个快速滴定曲前列素的标准方案以更好的治疗这些高危产妇。

为了更好地了解快速滴定曲前列环素治疗PAH孕妇的安全性和有效性，本研究回顾性分析了17名PAH产妇。这些产妇医院接受曲前列环素与口服西地那非的快速输注，观察的主要标准为曲前列环素给药的孕产妇死亡率。

北京医院机构审查委员会批准本研究，并书面知情同意书。本文遵守适用的报告试验综合标准（CONSORT）指南。我们回顾性地收集和审查了年9月至年4月在北京医院接受生产或治疗性引产并采用曲前列素治疗的所有PAH孕妇的医疗记录。所有患者均从外院转院。当一名孕妇来到医院并被怀疑患有心脏病时，会进行经胸超声心动图以筛查异常情况。PAH（特发性或已知原因）的诊断由多学科专家团队根据病史，体格检查，实验室检查和经胸超声心动图进行。PAH的诊断标准为超声心动图提示三尖瓣反流速度3.4m/s和收缩期肺动脉压（sPAP）50mmHg，肺动脉导管（PAC）提示平均肺动脉压测量（mPAP）证实≥25mmHg和肺毛细血管楔压≤15mmHg。肺动脉高压危象（PHC）定义为sPAP/收缩期动脉导致PAP急剧增加压力0.8伴有低氧血症（PaommHg）和急性右心室衰竭。静脉注射曲前列环素（UnitedTherapeuticsCorporation，SilverSpring，MD）应用于重度PAH患者（通过经胸超声心动图测量sPAP≥70mmHg），及分娩期产妇。通过超声心动图和PAC测量的PAP之间的差异可能有2个因素。首先，在手术前入院后进行经胸超声心动图检查，并在手术当天测量PAC的PAP。其次，在之前使用Bland-Altman方法比较PAP和超声心动图测量PAP的研究中发现当sPAPmmHg时，经胸超声心动图低估了PAP测量与PAC方法的比较。当sPAPmmHg时，反之亦然。8名患者有心内分流，使热稀释心输出量测量无效。因此作者只收录了没有心内分流的患者。所有患者均能维持心率指数2L/min/m2。曲前列环素分两个阶段滴定。第一阶段是每3小时增加1.25-2.5ng/kg/min至10ng/kg/min的推荐有效剂量。第二阶段是最大化和优化曲前列环素剂量，直至临床状态和参数改善，仅在需要时使用吸入的伊洛前列素。当血流动力学稳定后，曲前列环素开始减量，按每3小时0.50-1.25ng/kg/min速度减量，患者在出院前转为口服西地那非治疗。我们试图在72小时内限制PAC的使用，以尽量减少不良事件（如感染和血栓形成）的风险。记录患者人口一般情况，PAH病因，功能状态，分娩方式，麻醉管理，药物治疗，超声心动图和血流动力学测量，临床过程，孕产妇结局，胎儿结局和死亡率。由于产生艾森曼格综合征的产妇的孕产妇死亡率很高，我们完成了一项二次分析，专门针对有此诊断的产妇。正态分布的数据表示为平均值±标准偏差。非正态分布数据表示为中位数和四分位数间距。使用SPSS22.0版（SPSS，Inc，Chicago，IL）进行数据分析。

1.基本特征

年9月至年4月，17名PAH孕妇接受静脉注射曲前列环素治疗。平均年龄为27.3±4.7岁。3名患者患有特发性PAH，1名患者患有PAH，与系统性红斑狼疮相关，13名患者患有先天性心脏病相关PAH（CHD-PAH）。冠心病包括房间隔缺损，室间隔缺损和动脉导管未闭。5例患者（1例房间隔缺损，1例动脉导管未闭，3例室间隔缺损）在妊娠前成功进行了手术修复。入院时经胸超声心动图测量的平均sPAP为.6±18.9mmHg，PAC测得的平均sPAP为.4±28.8mmHg。5名患者的sPAP与全身动脉压比1.0。患者一般情况如表1所示。总体而言，17名患者中有15名存活至出院。17名患者中有8名患有艾森曼格综合征（表1）。8名艾森曼格综合征患者中有7名存活，表明该患者人群的死亡率为12.5％。

表1.接受曲前列环素治疗肺动脉高压患者的基本特征

表1.缩写：ASD，房间隔缺损;冠心病，先天性心脏病;ES，艾森曼格综合征;PAH，特发性肺动脉高压;mPAPpac，平均肺动脉压肺动脉导管;NAp，不适用;iPAH，特发性肺动脉高压;PDA，动脉导管未闭;sAP，收缩期动脉压;SLE，系统性红斑狼疮;sPAPecho，超声心动图监测收缩期肺动脉压;sPAPpac，肺动脉导管监测收缩期肺动脉压;VSD，室间隔缺损;WHOFC，世界卫生组织定义心功能。

2.产科和麻醉管理

PAH患者的产科和麻醉管理管理由专业的多学科团队合作。术前管理主要由产科医生负责，术中由麻醉师的管理，术后由重症监护人员护理。13名孕龄28周的患者接受了剖宫产分娩，4名孕龄28周的患者选择了治疗性终止妊娠。所有病例均使用硬膜外麻醉。5名患者接受了静脉麻醉辅助。与PAC相关的唯一不良事件是短暂性心律失常。表2列出了分娩方式，麻醉管理和新生儿结局。

3.PAH特异性治疗

7例患者术前接受PAH特异性治疗，包括口服西地那非（N=3），吸入伊洛前列素（N=2），口服西地那非加吸入伊洛前列素（N=1），静脉注射曲前列环素（N=1），最大剂量7.5ng/kg/min（补充表1，表格1和2）。两名病人在分娩过程中接受静脉注射曲前列环素（剂量分别为1.25和7.5ng/kg/min）并继续进入产后期。其余15名患者在内科开始以1.25ng/kg/min的剂量分娩后使用曲前列环素，如方法中所述的快速滴定。中位数总滴定时间为34小时（四分位数间距为24-41小时）。由于患者疾病快速进展，曲前列环素仅在4小时内滴定至15ng/kg/min。3名患者术后接受吸入伊洛前列素治疗除曲前列环素外（补充表1，表1）。所有患者均通过卧床休息和吸氧。地高辛和利尿剂用于改善心输出量和减少手术前后的液体潴留（补充表1，表1和表2）。多巴酚丁胺，多巴胺，肾上腺素和去甲肾上腺素被用来维持围手术期心输出量和血压（补充表1，表1和2）

补充表1.接受曲前列环素治疗的肺动脉高压患者的术后处理。

表2.接受曲前列环素治疗的肺动脉高压患者的手术和产科信息

表2.缩写：NAv,不适合

4.术后血流动力学

2名死亡患者和15名存活患者的术后血液动力学参数如图表1，补充表1-2，4所示。mPAP在存活患者中持续下降。在术后10小时，曲前列环素为4.70±2.37ng/kg/min时，mPAP显著降低。当曲前列环素剂量达到9.46±3.78ng/kg/min时，平均PAP在术后20小时倾向于最低点（图表1）。对于全身性血压，幸存的患者保持稳定的血压，而2名已故患者显著偏低。（补充表2，图表1）。最大剂量维持的平均持续时间为46.3±32.0小时。断开曲前列环素的平均总持续时间为94.3±42.4小时。口服西地那非用于所有患者的联合治疗。

2例术前给予低分子肝素预防低深度静脉血栓预防，术前2天停用。15例存活患者中有14例开始术后低分子肝素治疗，由于咯血，患者3未给予肝素治疗（补充表1，表1-2）。

补充表2.接受曲前列环素治疗的肺动脉高压患者的术前处理。

5.术后并发症和结局

两名患者在手术室分娩后立即出现PHC。他们在手术后3天和8小时死于难治性心力衰竭。术后另外3例产妇并发症：PHC和咯血（患者3），右心衰竭（患者11）和术后感染（粪肠球菌和鲍曼不动杆菌，患者16）。曲前列环素开始后的血小板计数除1例外均趋于下降，7例患者为血小板减少症（补充表3，表1）。没有观察到其他与曲前列环素相关的并发症，并且所有患者都能很好地耐受快速剂量上调。15名存活患者（15/17,88.2％）口服西地那非出院，1名患者口服西地那非和皮下曲前列素。ICU的住院时间，术后住院时间，住院时间和PAC放置时间见表3。

表3.接受曲前列环素治疗的医院疗程和结局

表3.缩写：ICU，重症监护病房;LOS，所待时间;PAC，肺动脉导管。

补充表3:血小板计数(X/ml)曲前列环素滴注3天后

图表1：2例死亡患者的术后mPAP，15例其他患者的术后mPAP平均值。2名死亡患者和15名存活患者（平均值±SD）的术后剂量曲前列环素（ng/kg/min）叠加在图表上。注意：所代表的时间是婴儿或胎儿分娩后的时间。mPAP表示平均肺动脉压;SD，标准差。

产后快速静脉滴注曲前列环素联合口服西地那非可能是一种安全有效的方法，可以治疗患有严重肺动脉高压的产妇。

依前列醇治疗肺动脉高压的疗效通过大规模的临床试验已得到公认，被认为是治疗肺动脉高压的“金标准”，但依前列醇半衰期很短，只有3-5min，不能口服给药，只能连续静脉给药，通常由中心静脉导管直接注入心脏，而通过中心静脉导管滴注存在潜在并发症，促使人们寻找半衰期长的前列环素类似物。曲前列环素是一种稳定的前列环素类似物，皮下注射时半衰期大约为80min。曲前列曲前列环素较长的半衰期减少了血药浓度起伏变化可能导致的潜在危险；此外其化学稳定性保证了可以在室温条件下用药，曲前列环素作为治疗肺动脉高压靶向治疗药物，其临床效应及安全性逐渐被国内外学者重视。曲前列环素可明显提高PAH患者的运动耐量。呼吸功能及心功能水平，同时可降低平均肺动脉压力及肺血管阻力等血流动力学参数。

本研究提示，曲前列环素有望成为妊娠期肺动脉高压有价值的治疗药物。静脉注射曲前列素与口服西地那非联合应用治疗产后期的肺动脉高压是一种安全有效的方法，也适用于患有严重肺动脉高压疾病的病人。与内皮素受体拮抗剂和riociguat不同，曲前列环素没有显示出生殖能力毒性或致畸性，除了在动物模型中发现输注速度为ng/kg/min时胎儿骨骼变异与母体毒性发病率增加。目前尚不清楚曲前列环素是否在人体内排泄。因此，给哺乳期妇女服用曲前列环素时应谨慎[6]。最初，由于在怀孕期间禁止使用，医院在分娩前不使用曲前列环素。年4月，开始在产前7-10天使用静脉注射曲前列环素。虽然有报道曲前列环素可以诱发血小板减少症，但这点不能成为是否要在分娩后使用曲前列素的决定因素。

怀孕期间使用曲前列环素的文献很少，目前没有孕妇使用标准剂量方案。欧洲协会心脏病学/欧洲呼吸学会和其他一些研究报道建议静脉注射和皮下注射曲前列环素都是安全有效的。据报道，曲前列环素每12-24小时上调1ng/kg/min，目标剂量在9天内达到20ng/kg/min[7]。全身性低血压，是主要的副作用系列之一，不作为管理PAH特异性疗法的考虑因素。血管加压素和强心药用于治疗全身性低血压。医院经验表明:与皮下注射相比，在血流动力学监测下快速静脉滴定曲前列环素更适合特殊PAH紧急发作治疗。皮下途径更多适用于PAH的慢性维持治疗。两名患者死于PHC，顽固性心力衰竭。两名患者心功能IV级，严重的高PAH（sPAPmmHg）和mPAP/平均压比增高。两名患者均死于产后右心衰竭。高剂量多巴胺，多巴酚丁胺，和肾上腺素用于支持他们的血液动力学。他们的心脏指数显著低于存活患者。（显示在补充数字内容1，表2）

肺动脉高压产妇的最佳分娩方式存在争议。由于以下原因，在所有情况下都行择期剖腹产手术。首先，在阴道分娩过程中子宫收缩，疼痛、交感神经激活和应激相关反应会增加氧气消耗和PAP，这可能使先前的右心衰竭进一步恶化。其次，择期手术可以确保在适当的时间与现场的多学科工作人员一起配合。第三，在产妇血流动力学不稳定或胎儿窘迫的情况下，剖宫产可以迅速完成。虽然分娩镇痛可用于缓解分娩时疼痛和交感神经兴奋，但一旦发生急剖宫产可增加该人群产妇死亡的风险[8]。

随着产科和麻醉管理方面所取得所有进步，特发性PAH患者的妊娠和肺动脉高压相关死亡率从30％降至17％，CHD-PAH患者死亡率从36％降至28％，由于其他原因，使用先进PAH疗法和多学科方法的近期研究显示，产妇死亡率更低（11％-33％）与我们研究中的死亡率相当（11.8％，2/17）。由于右心压力的逐渐增加，患有肺动脉高压的产妇最终会出现艾森曼格综合征。艾森曼格综合征的妊娠预后并未有很大改善，尤其是在像中国这样的低收入国家。最近报道的艾森曼格综合征产妇的死亡率仍然接近50％。在我们使用曲前列环素快速提高滴定浓度患者中，8例艾森曼格综合征患者中有7例存活，死亡率仅为12.5％。可见对于患有严重肺动脉高压的产妇，产后快速静脉滴注曲前列环素联合口服西地那非可能是一种安全有效的方法。

（马瑞编译张虓宇审校）

参考文献:

1.Ja?sX,OlssonKM,BarberaJA,etal.Pregnancyout