肺动脉高压与铁缺乏

肺动脉高压与铁缺乏作者：黄丽何建国

文章来源：中华医学杂志,,96(16)

近年来，人群研究发现铁缺乏在肺动脉高压(PH)患者中较常见，并可能加重病情进展，以补充铁剂为靶向的治疗研究也在逐步开展，并取得了一定的进展，但铁缺乏与PH发生发展的机制有待进一步探讨，现就铁缺乏对PH的影响及铁剂治疗等相关研究现状及可能的作用机制阐述如下。一、PH中存在铁缺乏

铁作为人体必须的微量元素，在人体发挥着重要作用[1]。正常情况下，人体内铁的吸收、代谢和排泄处于动态平衡中，并有一定的铁储备。评价铁水平的指标主要有血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白、转铁蛋白受体(sTfR)等，sTfR对诊断铁缺乏的价值较大[2]。研究发现，铁缺乏在心血管疾病中较常见，约1/3的心衰患者存在铁缺乏[3]。

年荷兰一项研究首次发现，70例特发性PH(IPAH)患者中30例存在铁缺乏(血清铁10mmol/L；转铁蛋白饱和度降低，女性15%，男性20%；无贫血)[4]。随后Soon等[5]发现铁缺乏在遗传性PH(HPAH)中比例达60%，而在女性IPAH和血栓栓塞性PH(CTEPH)绝经前患者中铁缺乏(铁蛋白10μg/L、转铁蛋白升高或正常、C反应蛋白正常)比例分别为50%和8%，绝经后分别为14%和6%；而男性对应比例分别为28%和2%；IPAH患者血清铁和转铁蛋白饱和度水平比CTEPH患者更低。

另有研究发现IPAH患者中63%存在循环sTfR升高，提示明显铁缺乏[6]。由此可见，铁缺乏在PH患者中较普遍，特别是IPAH和HPAH，但其他类型以及中国地区PH患者中铁缺乏的发生比例，目前还缺乏相应的研究证据。

二、铁缺乏对PH病情和预后的影响

有研究发现，IPAH患者铁缺乏与铁正常者相比，其血流动力学无显著差异，但铁缺乏者6min步行距离(6MWD)明显缩短[4]。而另有研究对IPAH患者的右心导管血流动力学、心脏超声及运动功能评估后发现，铁缺乏与非缺乏患者6MWD无显著差异，但铁缺乏者心功能纽约心功能分级(NYHA)≥3级的比例显著大于非铁缺乏者(46.2%比12.5%)；铁缺乏者平均肺动脉压和肺血管阻力比非缺乏患者更高，而心指数更低[7]。

Rhodes等[6]也发现sTfR升高与NYHA分级呈正相关，与6MWD呈负相关，提示铁缺乏IPAH患者比非铁缺乏患者心功能分级更差，运动耐量更低。因此，PH中不仅存在铁缺乏，且铁缺乏的程度与PH患者血流动力学、运动耐量以及NYHA功能分级密切相关，铁缺乏能加重PH，降低运动耐量，影响心功能。

另外，对IPAH患者的随访研究发现，sTfR升高时(28.1nmol/L)患者病死率明显升高，且是独立于6MWD、世界卫生组织(WHO)分级和年龄之外的预测因子；但在考虑患者起始治疗情况后，sTfR升高者与正常者病死率无显著差异[6]。

研究表明贫血是独立于6MWD、WHO分级、年龄、三尖瓣反流分级、肺血管阻力、肺高压病因之外的预测因子，与PH不良预后相关[8]；红细胞分布宽度(RDW)作为缺铁性贫血的重要临床指标，当其升高时也与PH的不良预后有关[9]。而PH中亦存在缺铁性贫血，但基于PH病因及其基础治疗等各方面因素，铁缺乏对其预后的影响尚不能完全明确，仍待进一步研究。

三、补充铁剂治疗改善PH患者运动耐量和生活质量

以往研究表明，在缺铁的慢性心衰患者中，补充铁能明显提高患者生活质量，改善其心功能分级[10,11]。而PH中铁的替代治疗研究也在逐步开展，并取得了一定疗效。铁替代疗法主要包括口服和静脉两种途径，Ruiter等[4]的研究入选18例IPAH患者完成了为期4周的口服铁治疗(富马酸亚铁，mg，3次/d)，其中只有2例患者血清铁水平显著恢复，4例血清转铁蛋白饱和度恢复正常，而8例患者铁蛋白水平未明显增加，而这些患者并无其他伴随疾病；这提示PH患者可能存在铁吸收障碍。

目前的治疗研究亦主要集中在静脉替代疗法。Viethen等[12]对常规靶向治疗的病情稳定并伴有铁缺乏的PH患者进行单次静脉铁剂(羧麦芽糖铁)输注治疗(补充剂量根据Ganzoni公式[13]计算，最大剂量为mg，且不超过15mg/kg)，8周后患者各项铁相关指标均显著改善，6MWD和生活质量明显提高。另有研究也证实，IPAH患者在接受mg单次静脉羧麦芽糖铁给药12周后，患者耐力运动时间、有氧工作能力显著提高，股四头肌细胞氧摄取利用增加，提示铁剂治疗后患者运动耐量显著增加，而同时患者的生活质量也显著改善[14]。

但也有研究认为铁依赖的氧化应激作用与肺动脉平滑肌细胞增殖有关，在肺血管重塑和PH发展中可能有一定作用，铁缺乏可抑制肺血管重构[15]，且可能抑制PH中右心室肥大[16]。因此，铁替代疗法的有效性仍需进一步探讨，而传统运用的计算公式缺少适用性，许多PH患者缺铁与贫血的程度并不一致[4]，补充铁剂的剂量大小亦需进一步探索。

四、铁缺乏对PH影响的可能机制1铁缺乏减少低氧诱导因子(HIF)降解：

研究发现，健康志愿者短期高原低氧暴露引起的肺动脉收缩压(PASP)的升高，约40%能被静脉铁输注逆转，而通过静脉放血造成铁渐进性缺乏的慢性高原病患者，接近25%的PASP明显升高；补充铁能减轻或消除正常人在短暂持续低氧下PASP的升高，而持续输注铁螯合剂(去铁胺)，能引起PASP以及低氧暴露前后ΔPASP显著升高，因此认为铁缺乏能提高基础肺动脉压，且能增强肺血管对缺氧的反应性，铁缺乏与低氧可能在PH发生发展中存在一定的相互作用[17,18]。

低氧作为PH发生发展的重要因素，主要引起肺血管收缩和血管重构[19]，而HIF家族在这些过程中有重要调节作用。HIF-1α缺乏影响肺动脉肌细胞对缺氧的电生理反应，HIF-1α和HIF-2α与低氧反应元件(HRF)结合，促进内皮素1(ET-1)表达，引起肺动脉平滑肌增殖，肺血管重构[20,21]。

机制研究也证实，HIF主要通过氧依赖的变构降解来调节，而其降解过程中同时需要Fe2＋作为专性辅助因子[22]。HIF-2α降解过程中的脯氨酸羟化酶能同时感受氧和铁的变化，HIF-2α蛋白水平的稳定，依赖于脯氨酸羟化酶和VolHippel-Lindau介导的变构降解途径，而影响铁调节蛋白(IRP)2活性和介导IRP1降解的复合物FBXL5-E3，也受氧和铁水平的影响。当缺氧和铁缺乏时，脯氨酸羟化酶失活，而HIF-2α蛋白水平增加[22]。因此当铁缺乏时，HIF降解过程受抑，HIF升高，从而促进ET-1的生成，引起肺血管收缩，肺血管细胞增殖，血管重构。

但在生理机制调节下，铁缺乏时，IRP作为转录后的调节因子，能与编码HIF-2α的mRNA上的5-UTR-IRE(铁反应元件，mRNA上的调控序列)结合，抑制HIF-2α表达[23]。动物实验也发现，铁缺乏的大鼠IRP活性明显增加而HIF-2α蛋白表达降低[24]。

因此，我们认为铁缺乏时引起的HIF降解减少与自身生理调节中对HIF-2α抑制作用间，可能存在一定的相对平衡，但在PH中特别是当低氧同时存在时，可能主要为HIF变构降解途径被阻断，HIF积累，引起ET-1生成增加，肺血管收缩及血管重构，从而导致肺动脉压和肺血管阻力增加，加重PH。而单纯的循环铁的缺乏能否引起PH目前尚不明确。

2铁缺乏降低心肌骨骼肌组织有氧代谢

铁作为肌红蛋白合成的必需原料，促进氧的运输和储存，同时铁在线粒体氧化酶及呼吸链中也发挥着重要作用。肌红蛋白富含血红素，也属于铁依赖性蛋白，主要维持组织氧的浓度，促进氧从毛细血管向线粒体扩散，并调节一氧化氮(NO)水平。在氧充足时，肌红蛋白能够清除NO和活性氧，而氧缺乏时促进NO产生[25]。

当铁缺乏时，一方面血红蛋白、肌红蛋白合成减少，心肌和骨骼肌氧供减少，而心肌和骨骼肌组织细胞结合氧能力亦降低，组织缺氧；另一方面，线粒体代谢酶及呼吸链作用减弱。这会导致心肌和骨骼肌有氧代谢降低，心功能和运动耐量降低，加重PH病情。而肌红蛋白的减少也会导致NO水平下降，也可能影响肺血管收缩和舒张，从而影响肺循环血流动力学。我们将上述机制概括为图1。

图1

铁缺乏对肺动脉高压影响的可能作用机制：铁缺乏时，需要Fe2＋作为专性辅助因子的脯氨酸羟化酶降解的低氧诱导因子(HIF)减少，HIF积累，促进内皮素1(ET-1)生成，引起肺血管细胞增生、血管重构；同时，HIF积累促进促红细胞生成素(EPO)生成增加，红细胞生成增加而进一步消耗铁，从而加重铁缺乏。在生理机制调节下，铁缺乏时，铁调节蛋白(IRP)能与编码HIF-2α的mRNA上的铁反应元件结合，抑制HIF-2α表达。因此，铁缺乏引起的HIF降解减少与自身生理调节中对HIF-2α抑制作用间，可能存在一定的相对平衡，而在肺动脉高压中特别是当低氧同时存在时，主要为HIF降解减少为主。另一方面，铁缺乏时，血红蛋白、肌红蛋白合成减少，引起心肌和骨骼肌氧供减少，组织细胞结合氧能力降低，而线粒体代谢酶及呼吸链作用亦减弱，从而引起心肌和骨骼肌有氧代谢降低，心功能和运动耐量降低

五、展望

研究表明，铁缺乏在PH中较普遍，铁缺乏影响疾病的严重程度，加重病情进展，而补充铁剂能改善患者的运动耐量和生活质量，但其相关病因机制尚不清楚，需要后续研究进一步明确。铁缺乏-HIF-ET1通路在伴铁缺乏PH发生发展中可能具有重要作用，这也可能为PH进一步的机制和治疗研究提供方向。而现今铁剂替代治疗的研究，尚集中在小规模IPAH人群，且各研究中铁剂补充治疗的剂量各不相同，因此静脉铁剂对伴铁缺乏PH的有效性及安全性仍待扩大样本量的更高级别证据的临床研究进一步明确。

中华医学杂志

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