门诊癌症患者的静脉血栓栓塞预防治疗

癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险是非癌症患者的4~7倍，尤其实体瘤及血液系统恶性肿瘤患者，当其接受化疗、放疗或手术时，静脉血栓栓塞发生风险会进一步增加。因此，对此类癌症患者进行静脉血栓栓塞预防治疗显得尤为重要。近期Connors对癌症患者静脉血栓栓塞发生风险评估及预防治疗进行了综述，相关内容于年6月发表在《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）上。

有研究表明，癌症患者发生静脉血栓栓塞的原因包括黏蛋白分泌量改变、半胱氨酸蛋白酶分泌量增加及局部缺血。静脉血栓栓塞是癌症患者死亡的第2大原因，并且合并静脉血栓栓塞的癌症患者总体死亡率增加，有一项研究表明，此类患者1年存活率是未合并静脉血栓栓塞癌症患者的1/3。与癌症相关的静脉血栓栓塞发生率增加，可能与癌症患者存活率提高有关。

近年来，对静脉血栓栓塞的警惕性提高，对住院及接受手术的癌症患者进行预防性抗凝治疗也逐渐得到应用。然而关于对门诊癌症患者进行预防性抗凝治疗仍存在争议。几项大型研究表明，对接受化疗的癌症患者进行预防性抗凝治疗，可使其静脉血栓栓塞发生率下降。但是，有关预防性抗凝治疗对癌症患者的患病率、死亡率及花费的影响，尚未开展严密的研究加以评估。

静脉血栓栓塞的风险及其分级

不同癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险不同，其与危险因素、癌症类型、治疗及合并症有关。Khorana等在一项前瞻性观察性研究中收集了例癌症患者的数据，制定了一种静脉血栓栓塞风险评分模型（见表1），评分范围0~7分，随着评分增加，静脉血栓栓塞发生风险逐渐增加。依据该模型，在2.5个月中位随访期间，低风险（评分0分）人群的静脉血栓栓塞发生率为0.3%，在中度风险（评分1或2分）人群中，静脉血栓栓塞发生率为2.0%，在高风险人群（评分≥3分）中，静脉血栓栓塞发生率为6.7%。该模型的有效性随后被Khorana等的另一项研究证实。

在PROTECHT及SAVE-ONCO临床研究中，对癌症患者进行随机分组后（未依据静脉血栓栓塞发生风险分级），给予静脉血栓栓塞预防性治疗或安慰剂治疗，但结果显示安慰剂组患者静脉血栓栓塞的发生率低，为3%~4%。在PROTECHT研究中，给予例门诊癌症患者预防性应用那屈肝素或安慰剂治疗，研究结果显示，预防性应用那屈肝素可使静脉及动脉血栓栓塞发生率下降50%（2.0%对3.9%，P=0.02）。SAVE-ONCO研究纳入例接受化疗的癌症转移或晚期实体瘤患者。安慰剂组与接受超低分子肝素（semuloparin）预防性治疗组患者的总体静脉血栓栓塞发生率分别为1.2%、3.4%[危害比0.36，95%可信区间（CI）0.21~0.60；P0.]。

近期，一项回顾性研究分析了某健康数据库中例患者的信息，结果显示静脉血栓栓塞实际发生率可能高于临床研究报告的数据。与PROTECHT及SAVE-ONCO研究相似，该回顾性研究评估了开始接受化疗后3.5个月时的静脉血栓栓塞发生率，此外，其还评估了化疗后12个月时的静脉血栓栓塞发生率。这两个时间点的静脉血栓栓塞累积发生率分别为7.3%（范围4.6%~11.6%）、13.5%（范围9.8%~21.3%）。该回顾性研究所得出的静脉血栓栓塞发生率高于其他临床研究的可能原因包括，检测出了无症状的静脉血栓栓塞，以及临床研究可能纳入的是静脉血栓栓塞低风险患者。另外一项回顾性研究表明，75%被诊断为合并无症状肺栓塞的癌症患者，曾因癌症本身或癌症治疗而引起胸部症状。一项研究对因偶然检测出肺栓塞而接受抗凝治疗的癌症患者与因症状性肺栓塞而接受抗凝治疗的癌症患者进行比较，结果显示，两组患者的再栓塞、出血及死亡发生率无显著差异。上述两项研究均表明，偶然被发现肺栓塞的癌症患者与合并症状性肺栓塞的癌症患者，接受抗凝治疗获益相当。

尽管门诊癌症患者接受预防性抗凝治疗可使其静脉血栓栓塞发生风险下降，但此绝对风险下降不明显，并且目前的研究尚未表明预防性抗凝治疗可改善此类患者的存活率。接受抗凝治疗的癌症患者发生出血的风险明显高于一般人群。PROTECHT及SAVE-ONCO研究表明，接受预防性抗凝治疗癌症患者的轻微出血发生率与接受安慰剂治疗患者相似。SAVE-ONCO研究显示，上述患者的严重出血发生率也无差异。

与门诊癌症患者发生静脉血栓相关的危险因素包括长期制动、使用激素及血管生成抑制剂。其他需考虑的危险因素包括深静脉血栓病史、肿瘤压迫血管以及具有遗传性血栓形成倾向。对于有癌转移、危及生命的肺栓塞病或广泛性深静脉血栓病史以及大静脉压迫（例如肝门静脉、锁骨下静脉、髂静脉）的患者，应考虑给予预防性抗凝治疗。血液系统恶性肿瘤患者的静脉血栓发生风险与胰腺癌患者相似，但是血液系统恶性肿瘤患者的出血风险可能较高，在进行预防性抗凝治疗相关临床研究时，常排除此类患者。然而，在对此类患者进行个体化评估后，决定采用预防性抗凝治疗可能会使其获益。与应用静脉血栓栓塞预防性治疗相关的建议见表2。

担忧癌症患者会发生出血是有一定道理的，但接受预防剂量的抗凝治疗所致出血风险显著低于应用高强度抗凝治疗（full-intensityanticoagulationtherapy，治疗急性静脉血栓栓塞所需的使用剂量）。对接受化疗及预防性抗凝治疗的癌症患者应进行密切监测，一旦发现其出现肾功能改变或者提示出血风险增加的血小板计数下降，应立即停止预防性抗凝治疗。所有指南均建议，一旦血小板计数50×/L，应立即停止预防性抗凝治疗；然而，对于高风险患者，可考虑将血小板计数30×/L作为停止预防性应用抗凝治疗的指征。对于静脉血栓栓塞发生风险增加的癌症患者，可考虑优化的给药方案，例如隔天给药。

相关指南建议

目前，美国胸科医师学会（ACCP）、美国临床肿瘤学会（ASCO）及美国国家综合癌症网络（NCCN）所发布的指南有轻微差异，但均不建议对多数门诊癌症患者常规应用抗凝治疗预防静脉血栓栓塞。例外情况为，对于接受沙立度胺或来那度胺化疗，或者地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，可考虑常规应用预防性抗凝治疗，因为此类患者静脉血栓栓塞发生率高达23%~75%。尽管各指南建议的国际标准化比值不同（ASCO指南建议1.5，NCCN及ACCP指南建议2.0~3.0），但均建议使用依诺肝素（40mg，皮下注射）或华法林。对于静脉血栓栓塞发生风险增加患者，例如Khorana评分≥3分、胰腺癌、肺癌或胃癌患者，ASCO及NCCN指南建议与患者讨论接受预防性抗凝治疗的风险及获益，之后制定治疗方案，而ACCP建议预防性应用低分子量肝素或普通肝素。

结论

静脉血栓栓塞导致普通患者的患病率、死亡率及治疗复杂性增加，而在癌症患者中，其还可导致手术及接受化疗延迟，同时还可使与高强度抗凝治疗相关的出血风险增加。对于高危门诊癌症患者，预防性应用抗凝治疗可改善其转归。有关将预防性抗凝治疗用于癌症患者对其患病率、死亡率及医疗花费的影响，有待进一步研究。（郁佳楠）