西药一药物递送系统之靶向制剂下

年

11月1日

第5章药物递送系统(DDS)与临床应用

第三节靶向制剂（下）

三、微球(★☆☆)

使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体。通常也称为纳米球，属于胶体范畴。

静脉注射给药是微球被动靶向的给药方式，主要是通过控制微球的粒径来实现药物的靶向性。

注入静脉的微球混悬液随血流运输，先同肺部毛细血管网(直径为3～11μm)接触：

①粒径3μm以上的微球会被肺部有效拦截;

②3μm以下的微球很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除，集中于肝、脾等网状内皮系统丰富的组织，最终到达肝脏。

③12μm以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床;

④0.1μm以下的微球可以透过血管细胞的间隙离开体循环。

(一)分类、特点与质量要求

1.分类

根据靶向性原理，分普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球和生物靶向性微球。

2.特点

(1)缓释性：药物通过包封于微球来控制药物的释放速度，达到延长疗效的目的;

(2)靶向性：静脉注射的微球，粒径小于1.4μm者全部经过肺循环，7～14μm的微球绝大部分停留于肺，3μm以下的微球大部分停留于肝、脾;

(3)降低毒副作用：粒径在制备过程可加以控制，达到靶向目的，令药物到达靶区周围，很快升至所需的药物浓度，可降低药量，降低药物的毒副作用。

3.质量要求

(1)粒子大小与粒度分布;

(2)载药量;

(3)有机溶剂残留检查;

(4)体外释放度。

(二)微球的载体材料和微球的用途

1.微球的载体材料

埋植型、注射型缓释微球制剂的可生物降解骨架材料主要有如下两类：

(1)天然聚合物：如淀粉、壳聚糖、葡聚糖、白蛋白、明胶等。

(2)合成聚合物：如聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)等。

2.药物在微球中的分散状态

药物在微球中的分散状态通常有三种情况：

①溶解于微球内;

②以结晶态嵌于微球内;

③镶嵌或吸附与微球表层。

3.微球的用途

(1)抗肿瘤药物载体;

(2)多肽载体;

(3)疫苗载体;

(4)局部麻醉药实现长效缓释。

(三)微球存在的问题

载药量有限，用药量大的药物难制成微球注射剂。

药物自身性质、载体材料、制备工艺会影响微球质量。

微球产业化问题，如无菌或灭菌条件，突释现象的控制，有机溶剂残留等。

(四)典型处方分析

注射用利培酮微球

利培酮1g

PLGA适量

利培酮为主药，PLGA为生物可降解载体材料。

四、微囊(★★☆)

微囊是指将固态或液态药物包裹在囊材中形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，粒径在1～μm。

粒径在0.1～1μm之间的称亚微囊;粒径在10～nm之间的称纳米囊。

(一)特点与质量要求

1.特点

(1)掩盖药物的不良气味及口味;

(2)提高药物的稳定性;

(3)防止药物在胃内失活或减少药物对胃的刺激性;

(4)可制备缓释或控释制剂;

(5)使液态药物固态化;

(6)减少复方药物的配伍变化;

(7)使药物浓集于靶区，提高疗效。

2.质量要求

(1)微囊的囊形

形态为球形或类球形的密封囊状物，可用光学显微镜、电子显微镜观察形态、采集照片。

(2)粒径

不同微囊的粒径不同，供肌内注射用的微囊粒径应符合混悬注射剂的规定;用于静脉注射应符合静脉注射的规定;供口服胶囊或片剂，粒径可在数十至数百微米之间。[张扬2]

(3)载药量与包封率

微囊的载药量=微囊内所含药物重量/微囊总重×%

包封率=微囊内所含药物重量/(微囊内所含药物重量+介质中的药量)×%

(4)微囊中药物释放速率

为能够有效控制微囊中药物的释放规律以及起效部位，一定测定释放速率。

(二)药物微囊化的材料

1.囊心物

除主药外还可加入附加剂，如稳定剂、稀释剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂等。

囊心物可为固体或液体。通常将主药何附加剂混匀后进行微囊化，亦可先后进行。

2.囊材

(1)天然高分子囊材：是最常用的囊材和载体材料，稳定、无毒，具有良好的成膜性。包括：

(2)半合成高分子囊材：半合成高分子囊材多系纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯，其特点：毒性小、黏度大、随成盐而溶解度增大。

(3)合成高分子囊材：合成高分子囊材有非生物降解和生物降解两类。

具体分类如下表所示

表5-15

药物的囊材

天然高分子囊材

①明胶

②阿拉伯胶

③海藻酸盐

④壳聚糖

半合成高分子囊材

①羧甲基纤维素盐

②醋酸纤维素酞酸酯（CAP）

③乙基纤维素

④甲基纤维素

⑤羟丙甲纤维素

合成高分子囊材

非生物降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等

非生物降解但可在一定pH下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等

可生物降解的合成高分子，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等

PLA和PLGA是被FDA批准的可降解材料，而且已有产品上市

(三)微囊中药物的释放

1.释药机制

(1)药物透过囊壁扩散：属于物理过程;

(2)囊壁的消化降解：属于生化过程;

(3)囊壁的破裂或溶解：属于物理化学过程。

2.影响药物释放速率的因素

表5-16

影响药物释放速率的因素

因素

说明

药物理化性质

囊材相同时，药物在介质中的溶解度愈小，释放愈慢

囊材的类型及组成

不同的囊材形成的囊壁具有不同的孔隙率和降解性能

常用囊材形成的囊壁释药速率依次为：明胶乙基纤维素苯乙烯-马来酸酐共聚物聚酰胺

微囊粒径

囊膜材料和厚度相同时，微囊粒径越小表面积越大，释药越快

囊壁厚度

囊材相同时，囊壁越厚释药越慢

工艺条件

不同工艺条件制得微囊，其释药速率也不相同

释放介质

其pH或离子强度影响囊壁的溶解或降解速度，影响释药速率

(四)典型处方分析

吲哚美辛微囊

吲哚美辛1.2g明胶1g

阿拉伯胶1g10%醋酸溶液适量

37%甲醛溶液1.6ml

吲哚美辛为主药，明胶和阿拉伯胶是两种常见的天然高分子囊材，醋酸溶液将明胶溶液调至等电点下(pH约3.8～4.0)，甲醛溶液作为固化剂，使囊膜变性固化制得成品。

阿虎医学

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