医药知识剖宫产术后静脉血栓栓塞症，抗

剖宫产术后静脉血栓栓塞症，抗凝期间新发血栓形成

当抗凝治疗期间出现新发血栓事件，我们该如何思考诊断、如何继续进行抗凝治疗？

患者女性，28岁，主因“间断下肢疼痛40天，胸痛30天”于-02-01入院。

现病史：

患者40天前（-12-25），即患者剖腹产术后42天，无明显诱因出现右侧下肢疼痛，伴腰部疼痛，为持续性隐痛，疼痛部位无红肿、皮温升高，无功能障碍，持续5天后自觉右侧下肢变粗；

30天前（-01-04）患者无明显诱因出现突发胸痛，为持续性钝痛，伴喘憋、乏力、大汗，无心悸，无发热、寒战，无恶心、呕吐、腹泻，无反复口腔溃疡、肌肉无力、光过敏、皮疹，医院，行胸部及上腹部CT检查示：下腔静脉及右侧肾静脉内高密度影，肝顶部水平降主动脉夹层不除外；考虑肺栓塞可能，不除外降主动脉夹层，医院。

患者为求进一步诊治就诊于外院，行肺动脉CTA示：双下肺胸膜下楔形致密度，考虑肺梗死，大面积肺栓塞；下肢血管超声示：右下肢深静脉血栓形成，双下肢动脉未见明显异常，左下肢深静脉未见明显异常；心脏超声示：右房右室腔扩大，中度肺动脉压升高，提示肺动脉栓塞及房间隔缺损不能除外；D二聚体：.0ng/ml，NT-proBNP：pg/ml，超敏C反应蛋白：2.mg/dl，考虑肺栓塞诊断明确，予以依诺肝素钠iu抗凝后行下腔静脉滤器植入术（-01-06），给予尿激酶（10万iu/日共9日）溶栓后症状好转转入普通病房，继续给予尿激酶（10万iu/次2次/日共4日）、依诺肝素钠（iu/日共3日）抗凝治疗，停用依诺肝素钠后（-01-18）开始给予华法林3mg口服抗凝治疗，根据INR值调整华法林用量，间断使用3mg/日和4.5mg/日，7天后（-01-25）开始服用华法林3mg/日口服至今，INR波动在3.5-4.2。

患者抗凝治疗期间，13天前（-1-19，即停用低分子肝素、起始华法林抗凝治疗1天）无明显诱因出现左侧下肢疼痛，为隐痛，可忍受，无红肿、皮温升高，无腿围增粗，复查双下肢超声示：右下肢股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉血栓形成，左下肢未见明显异常；疼痛持续2天后出现腿围增粗，疼痛难以忍受，下肢皮温变凉，足背动脉搏动减弱，再次复查双下肢血管CT示：左侧髂总静脉管壁毛糙，余双下肢动脉未见明显异常，盆腔少许炎性改变，散在小淋巴结；心脏超声示：未见明显异常；双下肢血管彩超示：双下肢股总、股浅、腘静脉及双侧大隐静脉汇入部位血栓形成，双侧髂总、髂外静脉血栓形成，双下肢股总、股浅、腘动脉及双侧髂总、髂外动脉未见异常；腹盆部CT平扫+增强示：下腔静脉滤器植入术后改变，下腔静脉（右肾静脉起始部）、双侧髂总静脉及双侧髂内外静脉血栓形成，胆囊炎、胆囊憩室可能，双肺下叶多发致密影、考虑炎症；给予尿激酶10万iu/日及华法林4.5mg/日抗凝治疗，-01-29日INR：4.2，为求进一步诊治以“静脉血栓栓塞症”收入我科。

既往史：

4年前曾因背部关节疼痛诊断为“强直性脊柱炎”，诉口服中成药物后好转。

入院查体：

体温36.0℃，脉搏60次／分，呼吸20次／分，血压95／62mmHg。胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，乳房正常对称。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常，胸骨无叩痛。双肺叩诊清音，呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心率60次/分，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹部平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，未触及包块。肝脾未触及，Murphy氏征阴性，无移动性浊音，肾区无叩击痛。肠鸣音正常，4次/分。脊柱正常生理弯曲。四肢无畸形，无下肢静脉曲张、杵状指（趾），关节正常，左下肢活动受限，双下肢肿胀，双侧足背动脉搏动减弱。左下肢髌骨上15cm处腿围43cm，髌骨下10cm处腿围34cm，活动受限；右下肢髌骨上15cm处腿围40cm，髌骨下10cm处腿围33cm；四肢肌力、肌张力未见异常，双侧肱二、三头肌腱反射正常，双侧膝、跟腱反射正常，双侧Babinski征阴性。

患者在抗凝治疗期间为何出现下肢静脉血栓形成加重？

我们临床该如何处理这种情况？

入院后检查：

血气分析（未吸氧）：PH7.36，PCO.4mmHg，POmmHg；

血常规：HGBg/L、HCT30.8%、MCV89.0fL、MCH29.9pg；

尿常规、粪便分析大致正常；

凝血：D-D4.69mg/L，INR3.18，AT-III45%（停用华法林2周后复查为46%），蛋白C活性55%（停用华法林2周后复查为%），蛋白S活性47%（停用华法林2周后复查为77%）；

生化：ALT14IU/L、AST15IU/L、CHO6.68mmol/L、TG3.98mmol/L、LAA

3.53mmol/L、UAumol/L；

红细胞沉降率：28mm/h；

C-反应蛋白：0.mg/dL；

PCT：正常；

肿瘤标记物及肺癌组合：正常。

ANA、ANCA、ACL（-），HLA-B27（+）；

超声心动图：心脏结构及功能未见明显异常。

血管超声：①双上肢动脉：未见异常。②双下肢静脉：双侧股静脉血栓。③下腔静脉：肝段内径约0.7-0.9cm。④髂动脉：血流未见明显异常。

腹部超声未见明显异常。

诊疗经过：

患者抗凝血酶III（AT-III）缺乏诊断明确，且患者母亲检测AT-III52%，考虑遗传性易栓症。在使用华法林期间出现血栓加重情况，按指南推荐可考虑切换为低分子肝素，但鉴于其ATIII缺乏，故复查INR至2.0左右改用利伐沙班20mgQn抗凝。

2周后复查下肢血管超声提示：双侧股静脉、腘静脉及其属支（大隐静脉除外）内见低回声结构充填，部分股静脉周边管腔内可见血流信号，再通率＜30%，请血管外科会诊，考虑滤器置入已超过2周，行滤器取出术风险较高，未予取出。嘱患者继续口服利伐沙班至应用满3个月，返院复查。

病例分析：

1.患者为遗传性易栓症（AT-III缺乏），且有剖宫产术后、风湿性疾病（强直性脊柱炎）等获得性易栓因素，在遗传与获得性因素共同作用下导致出现了静脉血栓栓塞症——下肢深静脉血栓形成+肺栓塞。

2.AT-III缺乏在正常人群中约占0.02％～0.17％，在家族性VTE患者中约占4％～7％。因此我们建议患者直系亲属进行AT-III检测，发现患者母亲亦存在AT-III缺乏，考虑遗传性抗凝血酶III缺乏。AT-III是机体内最重要的抗凝血物质，主要抑制凝血酶的活性，占血浆中全部抗凝活性的70％～80％，在肝素的作用下抗凝活性增强～倍。AT通过Arg～ser的丝氨酸蛋白酶反应点及Lys残基和Arg残基二个功能位点，与肝素、凝血酶结合，发挥抗凝作用。对于AT-III缺乏患者，应用肝素、低分子肝素抗凝效果欠佳。

3.对于该患者，在应用华法林抗凝治疗期间新发血栓，根据指南推荐应暂时切换为低分子肝素抗凝。而由于低分子肝素用于AT-III缺乏患者抗凝效果欠佳，改用Xa因子抑制剂（利伐沙班）抗凝治疗。

4.此外，需要指出的是，患者无低血压，为非高危组肺栓塞，不推荐溶栓治疗；患者已接受抗凝治疗，不推荐放置下腔静脉滤器；此患者使用华法林的使用开始时并未与低分子肝素重叠，华法林可快速抑制蛋白S、蛋白C活性，从而造成高凝状态，这也可能是其血栓加重的原因之一。

总之，从这个病例可以看出，发病年龄较轻(50岁)的静脉血栓栓塞症患者进行遗传性易栓症筛查非常必要。

翟振国主任点评：

最近病房里收住了（包括会诊和转诊）多例在‘规范抗凝’’的情况下，仍然血栓复发。尽管所有患者经过充分的病因筛查及方案调整均取得很好的效果，但都几经周折，感受颇多：

就如同本例患者，患者抗凝血酶III（AT-III）缺乏诊断明确，且患者母亲检测AT-III52%，考虑遗传性易栓症。我们传统的观念认为易栓症的存在的VTE发生相关，很少认为与治疗策略选择相关。但事实并非如此。就像本例患者，由于ATIII缺乏，院外给予相对充分的低分子肝素抗凝和相对高的INR水平还是不能充分起效，而改用利伐沙班20mgQD口服后显著改善。另一方面，易栓症的人群，由于其易栓性，血栓负荷可能会高于一般患者，复发的风险也会高于一般的患者，可能会需要更高强度和更长疗程的抗凝治疗。

抗凝治疗过程中复发性静脉血栓栓塞症的管理问题

抗凝过程中VTE复发的危险因素可分为两大类：（1）治疗因素；（2）患者因素。VTE复发如何治疗应由复发原因决定。

一、治疗因素

初始抗凝治疗是否规范与复发风险密切相关。如低分子肝素必须按照公斤体重给药；利伐沙班和阿哌沙班需给予负荷量；达比加群应用前必须应用低分子肝素一周；中高危患者应考虑溶栓或普通肝素强化抗凝等。开始抗凝后短时间内出现复发一般可以通过一段时间（一般为1月）更高强度的抗凝治疗（如将口服抗凝剂换回低分子肝素或增加低分子肝素的剂量）来解决。

其它与复发性VTE相关的治疗因素并需特殊管理策略的因素有：

（1）患者治疗连贯性是否良好（包括中断用药）

（2）是否合并应用降低抗凝效果的药物

（3）维生素K拮抗剂（华法林）是否达标

（4）抗凝方案是否正确

（5）新型抗凝药物是否规范

（6）抗凝药物剂量不足等。

低分子肝素在伴有肿瘤的VTE患者中比华法林有效；在华法林或新型抗凝药治疗基础上出现不明原因复发VTE，应该考虑合并肿瘤并进行相关检查，并进行如下处理：

（1）经常需要切换为充分剂量的低分子肝素治疗。如果低分子肝素治疗仍复发，可增加剂量。

（2）如果之前曾将低分子肝素减量（例如治疗1月后减量25%），通常增加至原来的剂量。

（3）如果患者正接受充分剂量的低分子肝素治疗，剂量可增加25%。在临床实践中，增加的剂量常常受低分子肝素注射器型号的影响。每日一次的低分子肝素可改为每日两次。

（4）强调治疗的连贯性，包括依从性。

参考文献：

1.KearonC,AklEA,OrnelasJ,et.al.AntithromboticTherapyforVTEDisease:CHESTGuidelineandExpertPanelReport.Chest.Feb;(2):-52.doi:10./j.chest..11..EpubJan7.

2.王丽萍.AT-Ⅲ基因突变及多态性与孕产妇静脉血栓栓塞相关性研究[J].南方医科大学：妇产科学.doi：10./d.y.

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