国产CalliSpheres载药微球治疗

摘要

目的观察国产CalliSpheres载药微球治疗原发性肝癌的安全性及临床疗效。

方法对12例应用国产CalliSpheres载药微球治疗的原发性肝癌患者，回顾性分析术前及随访的临床资料、实验室检查和影像学检查资料。

结果12例患者首次化疗栓塞技术成功率为%，中位随访时间为7.5个月（6~9个月），术后1周患者AST和ALT较术前升高，差异有统计学意义（P0.05），但其均值均未超过正常值上限（40U/L）；肝功能Child-Pugh分级、血肌酐、血红蛋白含量、白细胞及血小板计数与术前差异无统计学意义（P0.05）。术后3、6个月的疾病缓解率（CR+PR）分别为75.0%、66.7%，疾病控制率（CR+PR+SD）分别为91.7%和83.3%。其中10例AFP≥μg/L患者，术后AFP水平明显下降。术后3个月CalliSpheres载药微球联合碘化油序贯栓塞组的完全缓解率、疾病缓解率及疾病控制率大于单纯CalliSpheres载药微球栓塞组，但差异无统计学意义（P0.05）。术后不良反应主要以腹痛及发热为主，随访期间出现胸腔积液2例，肝脓肿1例，肺转移1例。

结论国产CalliSpheres载药微球对原发性肝癌的治疗安全可行，其近期临床疗效较好，远期疗效及与碘化油联合应用的疗效需多中心、大样本的进一步研究。

TACE是原发性肝癌重要治疗手段，其作为中晚期肝癌的首选治疗方案已得到学术界的广泛认可［1-3］。随着栓塞材料和技术的发展，载药洗脱微球作为TACE治疗中的栓塞物在国内外均有报道，其所用载药洗脱微球均为国外产品，主要包括：DCBead、LCbead和HepaSphere微球［4-5］。近期国产CalliSpheres载药微球在临床上得到一定推广，本科室应用国产CalliSpheres载药微球治疗12例原发性肝癌患者，现报道如下。

▲材料与方法

1.1材料

1.1.1临床资料回顾性分析

年6月至9月本科室收治的12例应用国产CalliSpheres载药微球治疗原发性肝癌的患者。其中4例经病理学明确诊断，8例根据血清学及影像学明确诊断［6］，12例中男9例，女3例，年龄44～76岁，中位年龄57.5岁；Child-PughA级7例，Child-PughB级5例；BCLCA期2例，B期9例，C期1例；肿瘤最大径小于5cm者2例，5～10cm者6例，大于10cm者4例；病灶位于肝左叶2例，右叶8例，左右叶均有2例；合并乙型病毒性肝炎9例，高血压4例；外科术后复发2例，首诊确诊4例，TACE术后碘化油沉积不良和/或复发6例。术前患者其直系亲属均签署手术知情同意书。

1.1.2研究对象的入组标准

①首诊及外科术后复发患者，符合原发性肝癌诊疗规范（年版）中TACE治疗的适应证要求［6］，且患者要求介入治疗。

②TACE术后碘化油沉积不良和（或）TACE术后复发患者。

③患者同意术中应用国产CalliSpheres载药微球。

1.2方法

1.2.1国产CalliSpheres载药微球制备方法

选用直径为～μm或～μmCalliSpheres微球1瓶（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，国械注准），用20ml注射器抽出微球及0.9%NaCl，并将注射器头端向上竖立2～3min，直至微球沉降，将上清液尽可能推出注射器，采用5%葡萄糖溶液5ml溶解盐酸吡柔比星（THP）60mg，使用三通将装有微球的注射器（20ml）和THP的注射器（5ml）联通，边推THP注射器（5ml），边拉微球注射器（20ml），微球和THP混合到一个注射器（20ml），将含有微球和THP的注射器盖上冒，每5min摇匀一次，共计吸附30mim，将携载THP的微球与非离子型对比剂碘佛醇1∶1摇匀混合后，静置5min备用。

1.2.2超选择性TACE

①单纯CalliSpheres载药微球栓塞术（单一组5例）：采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，后行肝动脉造影和/或其他肿瘤供血动脉造影［7］，明确肿瘤供血动脉后，同轴插入2.7FProgreat微导管（Terumo，日本）超选择插管至肿瘤供血动脉内，使用三通将小号注射器（1ml）、微导管和含有微球+THP+对比剂的注射器（20ml）联通，调节三通开关，使用小号注射器（1ml）采用脉冲式注射法缓慢（1ml/min）向微导管内注入载药微球栓塞剂，待对比剂流速缓慢直至停滞，可见血管铸型时，停止栓塞。栓塞完毕，去除导管，拔除导管鞘，穿刺点压迫止血（10～15min）后加压包扎。多个肿瘤依次采用上述方案栓塞，直至全部肿瘤染色消失。载药微球栓塞剂使用完毕后如需继续栓塞，可按上述相同方法继续配制相应直径的CalliSpheres载药微球栓塞剂。

②CalliSpheres载药微球联合碘化油序贯栓塞术（联合组7例）：肿瘤供血动脉造影及微导管超选择插管技术同前，微导管到位后先缓慢注射碘化油乳剂（碘化油20ml+THP40mg）栓塞肿瘤动脉，当血流速度由快明显减慢，病灶轮廓完全显示后停止注入碘化油乳剂，后再采用相应直径CalliSpheres载药微球栓塞肿瘤供血动脉，直至肿瘤染色消失，载药微球配制及栓塞方法同前。

③患者返回病房后仰卧，术侧下肢伸直、制动12h，给予保肝、抑酸、对症等治疗。

1.2.3观察指标

①肿瘤疗效评估：由2名具有主治医师以上职称从事影像诊断的放射科医师共同评价疗效，意见不一致时请示上级医师讨论决定。依据改良实体瘤疗效评价标准进行疗效评估［8-9］。具体评估标准如下：完全缓解（CR）指所有靶病灶动脉期强化消失并持续4周以上；部分缓解（PR）指同基线相比，所有靶病灶存活肿瘤最大径总和缩小≥30%，无新生病灶并持续4周以上；疾病进展（PD）指靶病灶存活肿瘤最大径总和增加≥20%，或出现新病灶；稳定（SD）指病灶缩小未达PR或增加未至PD，无新生病灶并持续1个月以上。疾病缓解率为CR+PR/总例数×%，疾病控制率为CR+PR+SD/总例数×%。

②患者临床及实验室检查资料，主要包括：肝功能Child-Pugh分级、AST、ALT、血肌酐、血红蛋白含量、白细胞及血小板计数等。

③患者术后反应（疼痛、恶心呕吐、发热等）及其他并发症情况。

1.2.4随访

患者术后1周及术后前3个月每月复查1次腹部增强CT及实验室检查（肝肾功能、血常规、血凝常规及AFP），后每3个月复查1次。随访期间视病灶控制情况酌情再次行TACE治疗。

1.3统计学方法

计量资料采用Kolmogorov-Smirmov法检验正态性，符合正态分布用采用均数±标准差（ｘ±ｓ）表示，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用百分比表示，比较采用卡方检验，频数＜5时采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS16.0统计软件。

▲结果

2.1技术资料

12例患者首次化疗栓塞技术成功率为%，其中联合组7例（图1），单一组5例（图2），共栓塞16个病灶。联合组碘化油平均用量为（11.86±2.04）ml，12例患者中1例使用载药微球0.75g，其肿瘤直径小于5cm；9例使用载药微球1g，其中1例肿瘤直径小于5cm，8例肿瘤直径大于5cm，其中5例联合碘化油乳剂栓塞，2例使用超过1瓶载药微球，分别为1.5g和1.7g，均为肿瘤直径大于10cm且联合碘化油乳剂栓塞患者。随访截止年3月，中位随访时间为7.5个月（6～9个月），至随访节点，所有患者均生存。

2.2安全性评估

术后1周患者AST和ALT均尚在正常范围；肝功能分级Child-Pugh分级、肌酐、血红蛋白含量、白细胞及血小板计数与术前差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.3疗效评估

12例患者中10例AFP≥μg/L患者，CalliSpheres载药微球栓塞术后AFP均有不同程度的下降，术后1个月4例患者AFP降至正常，6例AFP下降率均大于50%。6个月内肿瘤复发3例，其中联合组1例，单一组2例，包括1例肺多发转移患者。应用mRECIST标准12例患者术后1个月疾病缓解率（CR+PR）为75.0%，疾病控制率（CR+PR+SD）为91.7%（表2）；术后3个月疾病缓解率（CR+PR）为75.0%，疾病控制率（CR+PR+SD）为91.7%；术后6个月疾病缓解率（CR+PR）为66.7%，疾病控制率（CR+PR+SD）为83.3%（详见表3）。术后3个月联合组完全缓解率、疾病缓解率及疾病控制率大于单一组，但两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.4术后反应及并发症

国产CalliSpheres载药微球栓塞术后反应有发热、腹痛、呕吐及胃肠道不适等，均给予对症治疗，其中发热12例，持续2周以上8例，其中7例发热（大于38.5℃）存在规律性，基本为午后或傍晚起热，给予物理降温和药物退热治疗后短时间内消退，1例持续高热（大于38.5℃）1个月余，对症治疗疗效差，后经腹部CT证实并发肝脓肿；腹痛不适（上腹部为主）11例，持续2周以上7例；肠道不适和/或呕吐5例，均在1周内缓解。随访期间出现胸腔积液2例，经过积极保肝、营养支持治疗后均自发吸收；肝脓肿1例，多次给予置管引流，全身应用抗生素及营养支持等治疗后逐渐好转，总疗程约4个月。

▲讨论

载药微球作为一种新型的栓塞材料，在原发性肝癌的治疗中可取得较为良好的治疗效果［5，10-12］。欧洲一项多中心研究显示在晚期重症肝癌患者（Child-Pugh级、双叶病灶或复发性癌症）中载药洗脱微球与传统TACE相比更具优势［13］。Burrel等［14］认为载药洗脱微球可明显延长患者生存期。上述报道应用的均为进口载药脱微微球，而鲜有国产载药微球的报道。本研究中所使用的载药微球是由苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司生产，并获得国家专利，在本研究中载药微球的术后3个月及6个月的疾病缓解率（CR+PR）分别为75.0%和66.7%，疾病控制率（CR+PR+SD）分别为91.7%和83.3%。与国内周官辉等［5］报道的HepaSphere载药微球6个月疾病缓解率73.3%及疾病控制率86.7%和国外Malagari等［11］报道的HepaSphere微球治疗3个月疾病缓解率68.9%、疾病控制率为88.9%基本相似。本研究中患者术后1个月AFP水平明显下降，多数患者瘤体中心出现彻底的液化坏死，部分患者伴有气化。术后复发患者可重复行TACE治疗，且能较为有效的控制的肿瘤进展。

本研究中分别计算联合组和单一组的主要原因是在国产CalliSpheres载药微球的临床应用发现，部分直径超过5cm的肝癌，单纯应用CalliSpheres载药微球栓塞肿瘤后，虽然中央区域液化坏死彻底，但部分患者肿瘤边缘仍有明显强化（图3），考虑与载药微球直径过大，难以栓塞小于微球直径的肿瘤微血管有关。查阅文献［15］并结合我科临床经验，在后期的临床应用中对直径超过5cm的富血供的肝癌，首先应用碘化油栓塞微血管，然后再使用CalliSpheres载药微球栓塞整个瘤体。碘化油是中央型栓塞剂，可直接栓塞动脉末梢和瘤床血管［16］，且具有肝癌细胞亲和性。碘化油栓塞肝血管的基础上加用载药微球，可以协同增强栓塞效果，载药微球本身不仅能持续栓塞于肿瘤血管内，防止血液对碘化油的冲刷，还能够以可控的及可预见的方式释放其吸附的化疗药物，载药微球与碘化油两者的协同作用，可以完全栓塞肿瘤供血动脉，导致肿瘤组织的完全坏死、缩小［17］。本研究中联合组完全缓解率、疾病缓解率及疾病控制率均大于单一组，但两组间的差异无统计学意义，考虑与样本量较少有关，故两组间确切疗效还需进一步的大样本对照研究。

根据国内外学者对进口载药洗脱微球的报道，在原发性肝癌的治疗中安全可行［5，10，18］。国产CalliSpheres载药微球与进口载药微球具有基本一致的聚乙烯醇大分子单体结构，带有电荷，能与蒽环类药物（阿霉素）结合，同时其面光滑，具有可变弹性，易通过微导管（1.7～2.7F）［19］。本研究中，国产CalliSpheres载药微球术后1周肝功能未明显受损，肝肾功能Child-Pugh级和肾功能与术前差异无统计学意义。术后HBG、WBC及PLT水平基本维持术前水平，表明国产CalliSpheres载药微球在原发性肝癌的治疗过程中不加重肝硬化及脾功能亢进的进程，亦无明显化疗药物骨髓抑制反应，主要与载药微球患者血浆阿霉素浓度明显低于传统TACE术患者有关［20-21］。

原发性肝癌TACE术后常见的不良反应主要有腹痛、发热、呕吐及胃肠道不适等，本研究中患者术后反应主要以发热和腹痛为主，且持续时间较长，考虑与应用CalliSpheres载药微球及碘化油阻塞血管较为彻底，坏死组织吸收时间较长有关，同时对于持续高热2周以上的患者需高度重视，及时判别有肝脓肿的发生。同时多数患者仅出现轻度胃肠道不适，持续时间较短，主要与应用CalliSpheres载药微球患者的血浆阿霉素浓度低有关。其中2例并发胸腔积液，但无呼吸系统症状，经过积极保肝、营养支持治疗后均自发吸收，分析原因认为2例患者病灶较大，且均靠近膈肌，栓塞后瘤体无菌性炎性反应使膈肌受到刺激，产生积液，1例并发肝脓肿，考虑与瘤体较大且栓塞后坏死彻底、机体免疫力下降有关，肝脓肿发生后需及时引流脓液，静脉足量应用抗生素及加强营养支持；1例患者在随访期间出现肺转移，是疾病进展的表现，也可能与肿瘤化疗栓塞后，导致机体血管内皮细胞生长因子异常升高，加速肿瘤进展有关［22］，需要进一步研究证实。

综上所述，国产CalliSpheres载药微球在原发性肝癌的治疗中安全可行，其近期临床疗效较好，特别是CalliSpheres载药微球与碘化油的联合应用，值得更加深入的临床研究。虽然国产CalliSpheres载药微球价格相对传统TACE治疗较为昂贵，但仍低于进口载药微球，同时有学者认为载药微球可减少栓塞治疗次数，进而改善生活质量［23］，并降低总治疗费用［24］，故笔者认为国产CalliSpheres载药微球值得在临床的应用与研究中进一步推广。但国产CalliSpheres载药微球的长期疗效，还需要长期的多中心、大样本的前瞻性研究。

转载声明：版权申明

来源：《介入放射学杂志》，,26：-

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