肺动脉高压如何进行抗凝治疗指南告诉你丨

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*仅供医学专业人士阅读参考PAH的治疗否还有值得探讨进步的地方？肺动脉高压（PAH）是由多种异源性疾病和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征。在早年间，PAH的治疗取得了突破性进展，我国PAH患者的生存率和生活质量得到了显著改善，但仍有部分患者病情不断恶化进展。在这些患者的治疗中，是否还有值得探讨进步的地方？在年第22届中国南方国际心血管病学术会议上，来自中国医医院的徐希奇教授针对“肺动脉高压的抗凝治疗”发表了自己的观点。肺动脉高压发病机制尚未阐明，血栓因素被忽视PAH的病理改变主要累及远端肺小动脉，肺动脉内膜增殖伴炎症反应、内皮间质化使得肺小血管屈曲增生形成丛状病变，还可见病变远端扩张和原位血栓形成，导致肺动脉管腔进行性狭窄闭塞。导致肺动脉内血栓形成的重要原因是肺动脉内皮功能失调，从而导致凝血和溶栓障碍。内皮细胞发生功能紊乱后，RhoA/Rho激酶信号通路通过激活组织因子，促使凝血酶原转化为凝血酶，导致血栓形成。同时，内皮细胞损伤还可能导致纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平和活性升高，这种物质的表达增加同样会引起血栓形成。此外，肺动脉内皮细胞功能失调还可能通过Rho激酶诱导血小板活化聚集等途径，进一步增加血栓风险。图1肺动脉内皮细胞紊乱导致血栓前状态的机制示意图PAH血栓治疗的现状研究人员进行了诸多研究证实血栓在PAH的重要性，那么目前临床上PAH的抗凝治疗状况如何呢？西方国家的PAH临床表型相较先前发生改变，患者年龄增加，女性比例下降，合并疾病如静脉血栓栓塞症（VTE）、房颤等疾病增加，因而抗凝治疗率明显升高。法国的一项研究表明，约2/3的PAH患者接受了抗凝治疗，其中50%为VTE或房颤的二级预防。而美国和西班牙的一项调查研究则发现，60.2%的PAH患者接受抗凝治疗。在我国，由于考虑肺动脉治疗抗凝治疗风险等原因，因此，PAH患者接受抗凝治疗的比例并不高。PAH中的抗凝：临床数据在现代肺血管扩张剂疗法出现前，传统疗法的基石包括利尿剂、地高辛和华法林疗法。年，Fuster等人在Circulation杂志发表了第一个支持PAH抗凝治疗的大型回顾性研究，研究纳入了名原发性肺动脉高压（PPH）患者，共有56名患者接受尸检，其中有32名（57%）为血栓性肺动脉高压。同时，研究发现，抗凝治疗能提高患者生存率（P=0.02）。图2Fuster等人进行的大型回顾性研究证实PAH从抗凝治疗中获益年，发表于NEJM的一项前瞻性研究发现，抗凝治疗可改善钙通道阻滞剂（CCB）治疗无反应原发性肺动脉高压（PPH）患者的预后。这两项研究开启了PAH患者中广泛采用抗凝治疗的局面。进入靶向药物治疗时代后，抗凝治疗是否仍有一席之地？年欧洲COMPERA研究结论提示抗凝治疗可改善IPAH的3年生存率，但因存在研究偏倚，未得到学界的广泛承认。而年发表于Circulation的美国REVEAL研究却得到了阴性结果，研究人员发现IPAH患者抗凝治疗与否不影响患者生存率，甚至在系统性硬化症相关PAH（SSc-PAH）患者中抗凝治疗会降低患者生存率。图3REVEAL研究中抗凝与否对IPAH（上）和SSc-PAH（下）患者的生存率影响可以看到，不论是在传统治疗时代还是在靶向治疗时代，肺动脉高压患者能否从抗凝治疗中获益始终存在争议。年的一项纳入了众项临床研究的META分析结果揭示了矛盾的原因，荟萃分析结果显示抗凝治疗对IPAH有益，但却可能增加SSc-PAH的死亡率。图4META分析：抗凝治疗在PAH不同亚型中的作用基于这些研究结果，国际指南推荐各亚型肺动脉高压接受抗凝治疗（除获得性免疫缺陷综合征和门脉高压相关性肺动脉高压），等级见下图。图5国际指南对各亚型肺动脉高压患者接受抗凝治疗的推荐等级PAH的抗凝治疗需个体化判断不同亚型的PAH抗凝治疗需求不同。先心病相关性PAH（CHD-PAH）尤其是艾森曼格综合征容易出现血栓，约有1/5合并有肺动脉原位血栓形成。这些患者需要积极的抗凝治疗，但也要警惕，由于此类PAH易导致支气管动脉扩张，抗凝治疗可能导致患者大出血，需根据具体情况判断。PAH患者妊娠尽管少见，但属于高危妊娠，VTE风险增加5倍。传统抗凝药物华法林有致畸作用，因此应避免使用于妊娠患者，可考虑使用低分子肝素或磺达肝葵钠；新型抗凝药物DOACs因缺乏研究证据，故不推荐用于孕妇。在分娩过程中VTE发生风险增加20倍，应给予普通肝素或直接凝血酶抑制剂抗凝。具体的抗凝方案可以与妇产科医生讨论决定。对于抗凝治疗有明确适应症的唯一PAH亚型为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH），国内外指南均推荐一旦确诊CTEPH，应立即启动终生抗凝治疗。多数的PAH患者存在凝血系统、抗凝系统和纤溶系统失衡，处于血栓前状态，且易合并VTE和房颤等基础疾病。在这种情况下，需要医生对患者进行评估，及时识别出血栓形成和出血高风险的患者，个体化决策抗凝方案。医学界医生站APP「疫情动态」，带你第一时间了解新冠疫情最新学术进展，长按下方图片