儿茶酚胺在新冠肺炎患者中的生理作用及其意

背景：

重度新型冠状病毒肺炎-19(COVID-19)（下文简称为“新冠肺炎”）的危险因素多种多样，且与儿茶酚胺过量状态下的临床表现极为相似（如高血压、心血管疾病、免疫失调和高血糖），这提示两类疾病可能存在潜在的共同基础。可惜的是，新冠肺炎引起的严重疾病（如呼吸衰竭，心脏功能受损和休克）阻碍了儿茶酚胺直接作用于这些患者的研究，尤其是对使用多种药物、单独或者共同使用肾上腺素或去甲肾上腺素输液的患者。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)是分泌儿茶酚胺的肿瘤，即肾上腺素与去甲肾上腺素，且通常过量。PPGL的疾病过程已经被充分研究透彻，其中儿茶酚胺的作用很容易识别，因此可以探索其对新冠肺炎患者潜在的生理和生化影响。由于儿茶酚胺常常在危重症患者、注射血管加压剂的患者和承受着急慢性身体压力的患者中起效，因此管理儿茶酚胺过量状态所面临的挑战与新冠肺炎患者的治疗直接相关。

简介：

年10月28日，来自美国国家儿童健康和人类发展研究所的KarelPacak教授及其合作团队在TheLancet(IF:25.34)杂志上发表题为“CatecholaminephysiologyanditsimplicationsinpatientswithCOVID-19”的个人观点(Personalview)[1]，在这篇个人观点中，我们引用嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)研究的相关见解，来探讨了儿茶酚胺同新冠肺炎之间复杂的相互作用、儿茶酚胺分泌过量的处理。为进一步探索儿茶酚胺在新型冠状病毒肺炎的病理生理学中的作用奠定理论基础。

主要论述：

由严重急性呼吸道综合征（通称非典型肺炎）-2型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎疾病已成为全球公共卫生的毁灭性负担。SARS-CoV-2在已患心血管和呼吸系统疾病、糖尿病、癌症和免疫系统失调的患者中易感性显著增加。

儿茶酚胺在心血管、呼吸、代谢和免疫系统的生理调节中都起着至关重要的作用，且这些都是受到新冠肺炎影响最严重的系统。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)是产生和分泌儿茶酚胺的色满细胞肿瘤，即肾上腺素与去甲肾上腺素，且通常过量。因此，儿茶酚胺过量如PPGL可造成生理系统的严重失调，并导致肺部的明显变化（血管麻痹），冠状动脉（心肌梗死）、脑血管（中风）、残余的全身血管张力（高血压），以及心肌疾病（原发性心肌病）、快速性心律失常（良性和致命性）、血凝过快（血栓激增）、免疫失调（细胞因子风暴），和糖尿病状态。这些结果与导致新冠肺炎不良后果的危险因素相同。这些发现表明儿茶酚胺可能是新冠肺炎的关键介质。PPGL是一种被广泛研究的儿茶酚胺过量状态，因此本文认为它可以作为探索儿茶酚胺在新冠肺炎患者中病理和有益作用的实用模型。

在新冠肺炎患者中，儿茶酚胺可能影响四个主要系统或轴，即：(1)细胞因子、免疫系统与血液系统；(2)肾素、血管紧张素、醛固酮与心血管系统；(3)通气、灌注与肺系统；(4)葡萄糖代谢与内分泌系统。此外，这些系统或轴是相互连接的。例如，儿茶酚胺会导致细胞因子的释放，反之亦然。考虑到这些相互作用，PPGL和新冠肺炎共病的患者可能对了解儿茶酚胺在新冠肺炎病理生理学中的作用提供有价值的深入了解。这些患者还可以作为那些与儿茶酚胺过量有关，但不能直接研究的新冠肺炎患者的替代案例（例如，注射肾上腺素或去甲肾上腺素，或近期手术，或严重创伤导致儿茶酚胺释放的患者）。此外，这类共病PPGL和新冠肺炎的患者需要适当的早期干预，以避免灾难性后果，如卒中、心肌梗死、循坏衰竭或因风险叠加致死等（如图所示）。

图1新型冠状病毒肺炎(COVID-19)与嗜铬细胞瘤和副神经节瘤之间的各种潜在相互作用

该图是由美国国立卫生研究院医学艺术设计部的AlanHoofring设计的。

AR=肾上腺素能受体。IL=白介素。

PPGL=嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。

SARS-CoV-2=严重急性呼吸道综合征（通称非典型肺炎）-2型冠状病毒。

TNF=肿瘤坏死因子。

细胞因子、免疫系统与血液系统

新冠肺炎的儿童患者中有一部分会出现细胞因子风暴综合征或多系统炎症综合征，这是一种由于免疫系统激活失控而导致的高度炎症状态。儿童患者出现细胞因子风暴综合征或多系统炎症综合征的结果，是由巨噬细胞增多派生的细胞因子，特别是白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor)，可能还有IL-2。这些细胞因子及其下游急性期反应物（如铁蛋白）浓度的升高与新冠肺炎患者出现更高可能性的严重疾病和死亡有关。儿茶酚胺通过在骨髓细胞内自放大前馈环增加IL-6、IL-10和其他细胞因子的产生，这一作用是通过α1-肾上腺素受体介导的。细胞因子浓度的升高会导致高凝状态，增加血栓形成的风险。血栓形成与新冠肺炎患者的不良后果相关。此外，儿茶酚胺结合到α2-肾上腺素受体可以增强第二信使级联，导致血小板聚集和血栓形成。相反，肾上腺素可能是借助于β-肾上腺素受体刺激，通过激活人脂多糖内毒素血症模型中的纤维蛋白溶解发挥抗血栓作用（例如，组织型纤溶酶原激活剂和纤溶酶-α2-抗纤维蛋白溶酶）。因此，PPGL患者和危重症患者中出现的过量儿茶酚胺（主要是去甲肾上腺素）可增加细胞因子的产生，增高新冠肺炎患者高凝的风险。儿茶酚胺也调节免疫系统的几个组成部分，包括α2-肾上腺素受体介导的抗原呈递细胞抑制（例如，朗格汉斯细胞），抑制T-淋巴细胞增殖，刺激细胞因子的产生。这些效应可能促进新冠肺炎患者病毒复制的增加。一般来说，儿茶酚胺似乎可以抑制1型辅助T细胞介导的细胞因子反应（包括IL-1、IL-2、IL-12、干扰素-γ和TNF-α），并增强2型辅助T细胞介导的细胞因子反应（包括IL-6、IL-10、细胞因子风暴综合征或儿童多系统炎症综合征的关键因素）。在败血症小鼠模型中注入肾上腺素会导致β-肾上腺素受体介导的淋巴细胞耗损。在新冠肺炎患者中观察到淋巴细胞减少是疾病严重程度的一个预后指标。此外，儿茶酚胺的局部神经激素作用可影响免疫功能。B淋巴细胞和T淋巴细胞的作用几乎只是表达β2-肾上腺素受体，而受到应激源刺激，激活交感神经系统，其中主要包含去甲肾上腺。尽管去甲肾上腺素是一种弱β2-肾上腺素受体激动剂，但它对于免疫细胞的作用可能是在脾脏发挥的，而脾脏处来自神经末梢的去甲肾上腺素局部浓度高到足以作用于β2-肾上腺素受体和调节淋巴细胞的功能。

严重的新冠肺炎还可能导致自然杀伤细胞数量减少。自然杀伤细胞的数量在静脉注射肾上腺素或去甲肾上腺素后立即显著增加，而长时间的儿茶酚胺注射（4周）可以减少自然杀伤细胞。因此，在PPGL中研究的慢性儿茶酚胺升高，以及在经常经历持续性生理压力的住院病人或重症病人中发现的慢性儿茶酚胺升高，可能导致循环自然杀伤细胞，B淋巴细胞和T淋巴细胞的减少。因此，慢性儿茶酚胺升高的新冠肺炎患者在新冠肺炎感染期间免疫反应减弱的风险可能高于没有慢性儿茶酚胺升高的新冠肺炎患者。

肾素、血管紧张素、醛固酮与心血管系统

大约85-90%的PPGL者有高血压病史（持续性或阵发性）。这种高度紧张状态可能具有很高的抵抗力，会需要多种抗高血压药物。多项研究一致表明，高血压与新冠肺炎患者的临床预后不良有关。在医院收治的名新型冠状病毒肺炎患者中，高血压是最常见的合并症(56.6%)。新型冠状病毒肺炎患者的死亡人数是非高血压患者的2.3倍。在这项公开安全的研究中，高血压与新型冠状病毒肺炎相关死亡的几率较高(年龄调整和性别调整后的危险比[HR]1.09,95%CI1.05-1.14)。来自中国家医院的名新型冠状病毒肺炎患者的数据显示，与无高度紧张的患者相比，高血压患者进入重症监护室、进行机械通气或死亡的可能性更高(35.8%vs13.7%)。一个关键的病理生理机制可能涉及SARS-CoV-2纤突蛋白和宿主细胞膜结合血管紧张素转化酶2(ACE2)之间的相互作用，这种相互作用促进病毒进入宿主细胞。

血管紧张素转化酶2将血管紧张素II，一种血管收缩的促纤维化肽，转化为血管紧张素1-7，一种血管舒张的抗炎肽。当SARS-CoV-2病毒进入目标细胞时，血管紧张素转化酶2会被蛋白质降解，从而消除其酶活性。这种降解可能导致过量的循环血管紧张素II，它通过与1型血管紧张素II受体结合发挥收缩血管作用。PPGL中叠加的血管紧张素II介导的血管收缩和儿茶酚胺过量可通过多种机制导致巨大的心血管效应。首先，全身血管系统中的α1-肾上腺素受体在儿茶酚胺的刺激下可与过量的血管紧张素II（SARS-CoV-2感染的结果）产生协同作用，导致严重的血管收缩和全身总外周阻力显著上升。第二，肾脏内的β1-受体在儿茶酚胺作用下可增加肾素的分泌，从而增加血管紧张素II的产生，导致高血压进一步恶化。此外，在一些新冠肺炎患者中，高血压可以作为代谢综合征的一部分而存在，并伴有糖代谢受损和肥胖。这一观察结果也适用于儿茶酚胺过量的新冠肺炎患者，因为血压（即使在PPGL患者中）已被证明与体重指数呈正相关。另一方面，由于过量的循环儿茶酚胺对血管收缩和心脏刺激的作用，一些儿茶酚胺过量和严重新型冠状病毒肺炎感染的患者，如果没有这些治疗，可能会出现分布性（败血症）或心源性休克。但这些患者可能反倒不会出现休克状态，这些生理效应与新冠肺炎患者使用内源性肾上腺素或外源性肾上腺素或非肾上腺素进行代偿性休克有关。

通气、灌注与肺系统

慢性阻塞性肺病和哮喘与新冠肺炎患者的发病率和死亡率密切相关。此外，这些病人的尸检标本显示有弥漫性肺泡损伤，在某些病例中，广泛的粒细胞浸润支气管和肺泡，导致通气缺陷。肾上腺素引起β2-肾上腺素受体介导的支气管扩张，而去甲肾上腺素引起α1-肾上腺素受体介导的支气管腺体分泌物减少。这些作用可能会改善新冠肺炎患者的通气功能。过量的儿茶酚胺会引起α1-肾上腺素受体介导的血管收缩，从而减少血液流向通气良好的肺泡。儿茶酚胺过量也会引起β2-肾上腺素受体介导的血管扩张，这可以逆转通气不良的肺泡周围血管的紧张性缺氧血管收缩。这些影响可能导致通气和灌注不匹配，导致肺内分流，可能进一步加重新冠肺炎患者的低氧血症。

葡萄糖代谢与内分泌系统

1型糖尿病和2型糖尿病都是重度新冠肺炎的危险因素，而且两种糖尿病中未得到控制的高血糖症都与新冠肺炎有关的死亡率显著相关。61例共病新冠肺炎、糖尿病患者与未患糖尿病的新冠肺炎患者相比，发生急性呼吸窘迫综合征、败血性休克、急性肾损伤和凝血功能亢进的风险更高。这些情况需要在重症监护室进行护理，通常都要机械通气。一项在美国纽约对名住院的新冠肺炎患者进行的研究表明，糖尿病是一种常见的并发症(33.8%)。一项对英国超过万人的数据进行分析的研究（开放安全研究）表明，未控制的糖尿病是新冠肺炎患者死亡的独立的危险因素(年龄调整和性别调整后的危险比[HR]2.61,95%CI2.46-2.77)，即使在校正了协变量后结论不变。一项对中国湖北省名新冠肺炎患者的多中心回顾性研究显示，2型糖尿病患者的死亡率明显高于非糖尿病患者。51-75%的PPGL患者由于β细胞α1-肾上腺素受体介导的胰岛素分泌抑制而出现空腹高血糖。虽然PPGL相关的高血糖通常是轻微的，但它可能需要胰岛素，严重的情况下，还会导致糖尿病酮症酸中毒。此外，高血糖与免疫调节失调有关，包括中性粒细胞趋化性受损、细胞内微生物破坏缺陷、抗病毒药物之间的干扰素反应迟钝、1型辅助T细胞介导的免疫激活迟缓以及晚期高炎症反应，所有这些都会加重新冠肺炎的严重程度。本文认为，过量的儿茶酚胺可能对抗新冠肺炎患者的低血糖，尤其是严重败血症或脓毒血症休克患者。

PPGL中儿茶酚胺过量的影响及其对新冠肺炎患者的影响

正如前文所述，儿茶酚胺对不同系统有相反的作用——从高血压危象到低血压休克，有时会增加心输出量，同时也可能引起急性失代偿性心力衰竭、代谢紊乱和免疫失调。因此，为避免儿茶酚胺诱导的破坏性结果，我们将讨论相关的治疗原则，这些原则是管理儿茶酚胺过剩（尤其在PPGL患者中）的基础。PPGL能储存并分泌大量儿茶酚胺进入血液循环。由此产生的严重临床后果是评价肾上腺素和去甲肾上腺素循环作用的最佳临床案例。在一瞬间，病人可能会发展出现血流动力学不稳定，从而导致心脏骤停。因此，除了可能导致急性失代偿外，儿茶酚胺引起的心血管、肺、血液、内分泌和免疫学的改变也是新冠肺炎患者发病和死亡的危险因素。这些危险因素包括高血压、糖尿病和心血管疾病，在PPGL患者中，有可能增加恶性肿瘤的额外负担，而恶性肿瘤本身经多变量分析相关被证明是新冠肺炎有关死亡的一个重要危险因素。相比之下，儿茶酚胺可能对新型冠状病毒肺炎肺炎和相关疾病（如，败血症）或心源性休克的患者维持有益的心肺效应。在这种平衡的代偿状态下，干扰儿茶酚胺对肺和心血管系统的影响可能导致心血管和呼吸衰竭。因此，在考虑儿茶酚胺过量患者时，多学科团队需要考虑儿茶酚胺对新冠肺炎患者复杂的有益、有害影响，而不是仅仅是努力寻求最佳的治疗方案。

本文认为，已经服用肾上腺素受体阻断剂或其他抗高血压药物的PPGL、轻度新型冠状病毒肺炎感染或疑似新型冠状病毒肺炎感染的患者不需要住院，可以继续服用这些药物，只要血压和心率保持稳定，就不应中断这些降压方案。如果患者的血压或心率不稳定，或呼吸系统症状恶化，应立即与医生联系。因为共病PPGL和新型冠状病毒肺炎的患者存在高血糖的风险，最佳的血糖控制可能是更好的预后所必需的。对于患有PPGL和轻度新型冠状病毒肺炎感染或已有高血糖的患者，应在家中密切监测血糖，并按个体情况提供抗高血糖药物和胰岛素。对于符合以下一项或多项标准的患者，应考虑积极监测和亲自评估（如，在临床）：有新诊断的分泌性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)；有儿茶酚胺能症状；正在接受肽受体放射性核素治疗、化疗或放射治疗；有临床、生化或放射治疗学的疾病进展的证据。另一方面，有可能进行远程医疗会诊的患者是那些无功能性PPGL，有稳定（包括转移性）疾病，1-3个月前简单切除PPGL，或已接受肽受体放射性核素治疗或消融术超过4周且仍无症状者。

必要时应及时给予PPGL患者手术干预。然而，如果病人在肾上腺素受体阻滞下保持稳定，或以前没有发现肿瘤快速生长（无论分泌情况如何），积极监测和推迟手术，直到感染得到解决，或者患者鼻咽拭子上对SARS-CoV-2呈阴性反应，这并非不合理。几个风险因素，包括病人的年龄、并发症、PPGL的生化表型、肿瘤大小、肿瘤侵入周围组织、疾病程度、症状和体征的严重程度，都需要考虑和权衡，以对这些病人进行及时的手术干预。术前及时开始肾上腺素受体阻滞，最好在手术前7-14天，这对于预防手术中高血压危象至关重要。高钠饮食和充足的液体摄入量是必要的，以尽量减少术前儿茶酚胺引起的血容量收缩，以防止术后低血压。

正如本文的观点所概述的，儿茶酚胺浓度升高的影响是由PPGL患者模拟的，并与危重症患者有关。儿茶酚胺，特别是在过量浓度，导致失调的生理级联。这种失调随后导致各种情况，其中许多是与新冠肺炎患者的不良预后密切相关的危险因素。尽管儿茶酚胺具有有害作用，但用各种药物抵消它们的影响，还要谨慎行事。应该采取这种谨慎的方法，由于儿茶酚胺对肺通气功能、血管张力和心功能有各种潜在的有益影响，这可能是新型冠状病毒肺炎发生时至关重要的代偿性影响。进一步的研究旨在探索儿茶酚胺在新型冠状病毒肺炎的病理生理学中的作用，可能揭示新的治疗策略和药物靶点。

原文链接: